что такое гликозидный гидроксил
Глюкокортикоиды: мифы и правда
Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.
Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины. Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.
На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.
Действие в организме
Противовоспалительное
Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.
Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.
Подавление иммунитета
Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.
Обмен веществ
Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.
Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.
Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.
Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.
В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.
Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.
Кровь
Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.
Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.
Противострессовое действие
Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях.
Действие на другие гормоны
Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.
Виды препаратов
На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:
Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Применение
Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.
Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.
При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.
Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.
Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.
Формы препаратов
Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.
Мази ( Синафлан ), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.
Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.
Нежелательные эффекты:
1. На начальных этапах приема:
2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:
3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:
4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):
Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов.
Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.
Противопоказания
Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.
Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:
Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.
Что такое гликозидный гидроксил
В любой клетке организма постоянно имеются условия для протекания процессов свободнорадикального окисления, обусловленные наличием субстратов: (жирнокислые остатки липидов, СООH- группы белков и аминокислот), а также инициаторов и катализаторов: (активные формы кислорода и ионы металлов переменной валентности) [1,4]. В то же самое время в норме содержание продуктов свободнорадикального окисления невысоко, что достигается существованием постоянно функционирующего в организме комплекса биологических механизмов эндогенной системы антиоксидантной защиты (АОЗ) [2]. Эндогенная система антиоксидантной защиты ограничивает процесс свободнорадикального окисления липидов и белков практически во всех его звеньях и поддерживает эти реакции на относительно постоянном уровне. Строгая регламентация реакций свободнорадикального окисления обеспечивается согласованным функционированием ферментативных и неферментативных звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты, контролирующей уровень в организме активных форм кислорода (супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, синглетный кислород), свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО липидов и белков. Функционирующие в каждой клетке, органах, тканях и в организме в целом ферментативные и неферментативные звенья эндогенной системы антиоксидантной защиты играют исключительную роль в поддержании гомеостаза при взаимодействии организма с изменяющимися условиями внешней и внутренней среды для обеспечении его жизнедеятельности [3].
Активность ферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты
Главную роль в ферментативном звене эндогенной системы антиоксидантной защиты играет супероксиддисмутаза. Наиболее важным высокоактивным метаболитом реакции дисмутации супероксидных радикалов супероксиддисмутазой является перекись водорода. Образующаяся в достаточно высоких количествах в результате биохимических реакций, протекающих в митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме, пероксисомах и цитозоле клеток.
Супероксиддисмутаза катализирует реакцию дисмутации супероксидного анион-радикала с образованием перекиси водорода. В связи с тем, чем концентрация перекиси водорода становиться высокой, она способна оказывать токсическое действие на клетку как сильный окислитель. В этой ситуации проявляют свою активность и субстратиндуцируемые ферменты: (каталаза и пероксидаза), нейтрализующие перекись до воды и кислорода, которые метаболизируются клетками.
В результате жизнедеятельности организма образуется около 65% общего количества перекиси водорода, которую рассматривают необходимый метаболит, участвующий в реализации различных физиологических функций организма. Наряду с этим, перекись водорода как сильный окислитель способна оказывать и токсическое действие на клетку. Поэтому очень большое значение имеет поддержание нормального уровня перекиси водорода и предотвращение ее накопления в организме. Основную роль в этом играют ферменты, в первую очередь каталаза и пероксидаза, которые избирательно катализируют разрушение молекул перекиси водорода.
Пероксидаза, в отличие от каталазы, содержит всего одну гемовую группу на одну молекулу фермента. Так же, как и каталаза, пероксидаза восстанавливает перекись водорода до воды, используя в качестве доноров водорода фенолы, амины, органические кислоты. В тканях организма пероксидаза распространена не так широко, как каталаза. Наибольшая активность пероксидаз выявлена в тонкой и толстой кишке, селезенке и легких. Пероксидазная активность крови обусловлена, в основном, ее наличием в гранулоцитах. Наряду с этим пероксидазной активностью обладает гемоглобин и его комплекс с гаптоглобином. В то же время пероксидазы, в частности, миелопероксидаза, адсорбируясь на мембранах фагоцитированных бактерий, генерируют альдегиды, синглетный кислород и другие свободные радикалы, которые повреждают клетки. Пероксидаза может окислять полиненасыщенные жирные кислоты с образованием гидроперекисей и малонового диальдегида. Супероксиддисмутаза, каталаза, и пероксидаза – субстратиндуцируемые ферменты.
Центральное место в ферментативном звене системы АОЗ организма, обеспечивающим защиту от повреждающего действия перекисей различной природы, занимает глутатионпероксидаза (ГП), которая является одним из компонентов антиперекисного комплекса, включающего глутатион и глутатионредуктазу. Последняя осуществляет восстановление окисленного глутатиона, образующегося в процессе функционирования глутатионзависимой антиперекисной системы.
Глутатионпероксидаза – фермент, катализирующий превращение перекиси водорода и органических гидроперекисей до гидросоединений, которые в дальнейшем могут метаболизироваться клеточными системами. В целом антиоксидантный эффект ГП-1 и ГП-2 в цепи свободнорадикального окисления липидов и белков, инициируемый активными формами кислорода, заключается в следующем. Селенсодержащая ГП-1 предотвращает продолжение процесса СРО, во-первых, обезвреживая уже образовавшиеся гидроперекиси жирных кислот, во-вторых, предупреждает их образование, расщепляя перекись водорода, которая реагируя с супероксидным анион-радикалом, генерирует радикал гидроксила, чрезвычайно активно окисляющий органические молекулы всех типов. Кроме ГПО-1, образование иона гидроксила предупреждают также каталаза и пероксидаза, восстанавливающие перекиси водорода.
Эффективность глутатионпероксидазного механизма восстановления гидроперекисей в значительной степени зависит от уровня основного донора водорода для осуществления этой реакции – глутатиона. Поддержание достаточного уровня восстановленной формы глутатиона, окисляющегося при функционировании глутатионзависимых антиперекисных систем, осуществляется специальным ферментом – глутатионредуктазой. Функционирование различных глутатионпероксидаз и глутатион-S-трансфераз в организме теснейшим образом связано с глутатионом, которому принадлежит важнейшая роль в эндогенной системе антиоксидантной защиты организма.
Глутатионредуктазу относят к ферментативному звену эндогенной системы антиоксидантной защиты. Субстратом для работы глутатионредуктазы является окисленный глутатион, который она переводит в восстановленный. Активность фермента возрастает при увеличении концентрации восстановленных форм перидинуклеотидов и окисленного глутатиона. Таким образом, глутатионредуктаза – глутатионпероксидаза формируют замкнутый антиперекисный комплекс, в котором пероксидаза нейтрализует перекиси до водорода и воды, при этом глутатион окисляется, а глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион, превращая его в субстрат для деятельности глутатионпероксидазы.
Активность неферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты
Помимо ферментативного звена, ограничивающего процесс свободнорадикального окисления липидов и белков на разных его стадиях, эндогенная система антиоксидантной защиты организма включает в себя неферментативное звено, играющее не менее важную роль и состоящее из низкомолекулярных эндогенных антиоксидантов, которое включает в себя соединения с различными механизмами действия.
Антиоксидантными свойствами обладают и соединения, содержащие сульфгидрильные группы, относящиеся к звену эндогенной системы антиоксидантной защиты. Это общие, белковые и небелковые тиолы – SH-группировки, которые взаимодействуют с активными формами кислорода и перекисными радикалами, восстанавливая последние до нетоксичных продуктов.
Гармоничное взаимодействие ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы АОЗ между собой обеспечивает стабильную реализацию свободнорадикальных цепных реакций и поддержание на стационарном уровне концентраций активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков.
Таким образом, вышеперечисленные маркеры ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты обеспечивают защитную функцию организма тем самым, обеспечивают защиту его жизнедеятельности [5].