Что верно в отношении кривой доза эффект
Зависимость «доза-эффект»
, PhD, PharmD, Columbia Southern University, Orange Beach, AL
Вне зависимости от того, по какому механизму реализуется эффект лекарственного препарата (связыванием с рецепторами или химическим взаимодействием), его выраженность определяется концентрацией лекарственного средства в месте действия. Однако фармакологический ответ на концентрацию может быть сложным и зачастую нелинейным. Взаимосвязь между дозой лекарственного средства, независимо от способа введения, и концентрацией лекарственного препарата на клеточном уровне является еще более сложной (см. Фармакокинетика Обзор фармакокинетики (Overview of Pharmacokinetics) Фармакокинетика, определение которой иногда сводят к воздействию организма на лекарственное вещество, описывает поступление препарата в организм, его трансформацию и выведение из организма;. Прочитайте дополнительные сведения ).
Зависимость «доза-эффект» может быть представлена в виде графика, где на оси абсцисс которой откладывается доза или ее функция (например, 10 десятичный логарифм), на оси ординат – величина наблюдаемого эффекта (ответа). Поскольку наблюдаемый эффект лекарственного средства является функцией двух переменных – дозы и времени – такой график отражает зависимость фармакологического ответа от дозы без учета времени. При регистрации измеряемой величины эффекта часто указывают максимальное значение либо в определенный момент времени, либо после достижения равновесного состояния (например, во время непрерывной внутривенной инфузии). При этом эффект препарата может оцениваться на уровне молекулы, клетки, ткани, органа, системы органов или всего организма.
Доза или концентрация вещества (расположение кривой вдоль оси дозы)
Максимальная эффективность или эффект насыщения (самый большой достижимый эффект)
Зависимость доза-эффект в токсикологии
Таблица 1. Зависимость между концентрацией формальдегида во вдыхаемом воздухе и выраженностью токсического процесса
Клинические проявления
Непереносимый запах
Раздражение верхних дыхательных путей
Сильное раздражение слизистой дыхательных путей
Раздражение глубоких дыхательных путей
Воспалительный процесс в легких; токсический отек
(P.M. Misiak, J.N. Miceli, 1986)
Таблица 2. Зависимость между концентрацией этанола в крови и выраженностью токсического процесса
Концентрация
мг/100 мл
Клинические проявления
Изменение настроения; прогрессирующее нарушение координации движений, сенсорных функций; изменение поведения
Выраженные нарушения мышления; увеличение времени реакции на внешние раздражители; атаксия
Тошнота; рвота; выраженная атаксия
Гипотермия; дизартрия; амнезия; 1 стадия анестезии
(T.G. Tong, D. Pharm, 1982)
2. Зависимость » доза-эффект» на уровне отдельных клеток и органов
2.3.1. Описание взаимодействия » токсикант-рецептор» в соответствии с законом действующих масс
В простейшем случае для описания процесса образования комплекса вещества и рецептора применяют кинетические характеристики реакции второго порядка.
В соответствии с законом действующих масс:
С учетом уравнений (2) и (3), имеем
2.3.2. Более сложные модели взаимодействия » токсикант-рецептор»
Экспериментально получаемые кривые связывания токсиканта на рецепторах не редко более крутые или более пологие, чем следует ожидать, исходя из закона действующих масс. Иногда выявляются кривые со сложной зависимостью степени насыщения рецептора токсикантом от его концентрации. Эти отклонения обычно объясняют тремя обстоятельствами:
1. Реакция между веществом и рецептором не является бимолекулярной. В этом случае требуется иная форма задания зависимости, чем представленная уравнением (4):
Рисунок 1. Влияние прилокаина на процесс связывания ацетилхолина с холинорацептором (J.B. Cohen et al., 1974)
Как следует из уравнения (10)
Подстановка выражения (6) в уравнение (12) приводит к
Если концентрация готовых к взаимодействию с агонистом рецепторов уменьшается в q раз (при необратимой блокаде рецепторов антагонистом), то реальная эффективность изучаемого вещества становится равной qе, тогда уравнение (13) принимает вид
Данная закономерность графически представлена на рисунке 2.
Рисунок 2. Действие гистамина на препарат тонкой кишки морской свинки в условиях возрастающей блокады рецепторов дибенамином (ЕД 50 = 0,24мкМ; К А = 10мкМ; е = 21) (R.F. Furchgott, 1966)
Еще одна концепция, позволяющая описать зависимость между действующей концентрацией вещества и выраженностью развивающегося эффекта, предложена Ариенсом (1954). Автор предлагает характеризовать исследуемое вещество величиной, обозначаемой как » внутренняя активность» ( 
Е )
( Е ) = Е А.MAX /E M (15)
2.4.2. Теория » скорости взаимодействия»
2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора
3. Зависимость » доза-эффект» на уровне организма
Биологическими системами, в отношении которых в токсикологии изучается зависимость » доза-эффект» являются ткани, органы, целостный организм. Чувствительность различных органов и систем организма к токсиканту не одинакова. Вот почему этот этап исследований необходим для развернутой характеристики токсичности исследуемого вещества.
Изучение изолированных органов в искусственных условиях, моделирующих естественную среду, имеют большое значение для выяснения механизмов взаимодействия токсиканта и организма. Описанные выше теории рецепторного действия токсикантов сформулированы, в основном, на основе данных, полученных в опытах именно на изолированных органах. Не удивительно, что и в настоящее время исследования на этих объектах занимают важное место в токсикологии.
3.2.1. Среднеэффективная доза (ЕД 50 )
Изолированный орган
ацетилхолин
ареколин
пилокарпин
Другим параметром зависимости » доза-эффект» является относительная активность токсиканта, величина, определяемая как отношение эффекта, вызываемого токсикантом в данной дозе, к максимально возможному эффекту, развивающемуся при действии на биосистему. Это характеристика определяется, как указывалось выше, величиной внутренней активности вещества ( Е ).
В узком смысле слова это понятие описывает феномен различия свойств агонистов, с учетом четко очерченных представлений о механизме их токсического действия. Однако в настоящее время его не редко трактуют в расширенном смысле, как показатель сравнения активности веществ, обладающих определенными свойствами, без учета механизмов, посредством которых они инициируют наблюдаемый эффект. На рисунке 4 представлены кривые » доза-эффект» серии веществ, различающихся значением величин Е и, соответственно, ЕД 50, действующих на парасимпатический отдел вегетативной нервной системы.
Рисунок 5. Построение усредненной кривой доза-эффект с использованием данных, полученных на нескольких биопрепаратах с различной чувствительностью к исследуемому токсиканту. Использование метода усреднения доз, вызывающих одинаковые эффекты (А) дает правильный результат. Метод усреднения эффектов (В) приводит к » уплощенной» результирующей кривой.
3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект
3.4.1. Параллельный сдвиг кривой » доза-эффект»
Поскольку координаты, в которых регистрируются эффекты, и наблюдается параллельный сдвиг, полулогарифмические, при логарифмировании обеих частей уравнения (16) имеем
3.4.2. Снижение максимальных значений кривой » доза-эффект»
Для расчета этой величины необходимо экспериментально определить максимально возможное снижение эффекта агониста в присутствии насыщающей концентрации антагониста (Е АВ*М ). Тогда
3.4.3. Параллельный сдвиг с одновременным снижением максимальных значений
На практике чрезвычайно редко приходится сталкиваться с веществами (антагонистами), вызывающими либо только параллельный сдвиг, либо только снижение максимальных значений кривой » доза-эффект» для агониста. Как правило, выявляются оба эффекта. В этой связи становиться понятным, что деление многих ксенобиотиков на группы конкурентных и неконкурентных антагонистов ряда рецепторов носит во многом механистический характер. Тем не менее и в данном случае имеется необходимость количественной характеристики действия вещества.
рD 2 рассчитывается в соответствии с уравнением (22), в которое вместо значений эффектов Е А и Е АВ подставляют значения Е АМ и Е АМВ (рисунок 7).
3.5. Определение кажущихся констант диссоциации комплекса » агонист-рецептор»
Процесс подготовки данных представлен на рисунке 8:
4. Зависимость » доза-эффект» в группе
4.1. Зависимость » доза-эффект» для одного токсиканта
4.1.1. Анализ зависимости » доза-эффект» методом формирования подгрупп
Наиболее распространенный способ определения зависимости » доза-эффект» в группе состоит в формировании в этой группе подгрупп. Животным, входящим в подгруппу токсикант вводят в одинаковой дозе, а в каждой последующей подгруппе доза увеличивается. Формирование подгрупп должно осуществляться методом случайных выборок. С увеличением дозы будет увеличиваться часть животных в каждой из подгрупп, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемую при этом зависимость можно представить в виде кумулятивной кривой частот распределения, где количество животных с положительной реакцией на токсикант (часть общего количества животных в подгруппе) является функцией дозы (рис. 9)
доза
Рисунок 10. Вариант кумулятивной кривой » доза-эффект» с выраженным гиперреактивным компонентом
Методом формирования подгрупп можно определить зависимость выраженности оцениваемого эффекта (например, степень падения артериального давления, снижения двигательной активности и т.д.) от действующей дозы токсикант. В этом случае, на основе полученных данных определяют среднюю величину эффекта, развившегося в подгруппе испытуемых на вещество в веденной дозе, и определяют доверительный интервал показателя в каждой точке. Затем строят график зависимости величины эффекта от введенной дозы, путем нахождения аппроксимационной кривой через » облако» точек (рисунок 12).
4.1.2. Анализ зависимости » доза-эффект» без формирования подгрупп
При изучении действия быстро распределяющихся, но медленно выводящихся из организма веществ можно обеспечить их постепенное внутривенное введение лабораторному животному, до наступления вполне определенного по выраженности токсического эффекта (например, снижение частоты дыхания на 40%). Таким образом, появляется возможность для каждого отдельного организма определить дозу вещества, вызывающую желаемый эффект. Исследование проводится на достаточно большой группе животных. Если построить график зависимости числа животных, у которых эффект развился от величины использованных доз, то получим уже известную S-образную кривую, анализ которой осуществляется по общим правилам.
4.1.3. Зависимость » доза-эффект» по показателю летальность
Таблица 4. Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина для лабораторных животных
Смертельная доза (мг/кг)
Подкожно
Внутримышечно
Внутривенно
через рот
Внутривенно
через рот
Предполагается, что при непродолжительной ингаляции веществ одинаковый эффект (гибель лабораторных животных) будет достигаться как при краткой экспозиции высоких доз, так и более продолжительном воздействии веществ в меньших концентрациях, при этом произведение времени на концентрацию для вещества остается неизменным. Наиболее часто к определению токсодоз веществ, прибегали для характеристики боевых отравляющих веществ. Величины токсичности некоторых ОВ представлены на таблице 5.
Таблица 5. Токсодозы отравляющих веществ (при ингаляционном воздействии)
1. Удушающего действия
— хлор
— фосген
— дифосген
— хлорпикрин
2. Общеядовитого действия
— мышьяковистый водород
— синильная кислота
— хлорциан
3. Кожно-нарывного действия
а. Соединения мышьяка:
— метиларсиндихлорид
— этиларсиндихлорид
— фениларсиндихлорид
— 2-хлорвиниларсиндихлорид
б. Иприты:
— дихлор-диэтилсульфид
— трихлор-триэтиламин
4. Нервно-паралитического действия (ФОВ)
— табун
— зарин
— зоман
— Vx
Вещества с пологой зависимостью » доза-эффект» представляют большую опасность для лиц с выраженной гиперчувствительностью к токсикантам. Вещества с высокой крутизной зависимости более опасны для всего населения, поскольку даже несущественное увеличение доза по сравнению с минимально действующей приводит к развитию эффекта у большинства популяции.
4.1.3.2. Определение безопасных доз действия токсикантов
Пример, представленный на рисунке 14, комментирует определение безопасной дозы.
Рисунок 14. Графический метод определения порога безопасного действия ксенобиотика.
4.1.3.3. Интерпретация и практическое использование результатов
На основе полученных характеристик ксенобиотик может быть отнесен к одному из четырех классов токсичности (Таблица 6).
Таблица 6. Классификация ксенобиотиков по степени токсичности
Что верно в отношении кривой доза эффект
тбъдем 3. фплуйлпнефтйс
змбчб 3.1. ъбчйуйнпуфш » дпъб-ьжжелф» ч фплуйлпмпзйй
фБВМЙГБ 1. ъБЧЙУЙНПУФШ НЕЦДХ ЛПОГЕОФТБГЙЕК ЖПТНБМШДЕЗЙДБ ЧП ЧДЩИБЕНПН ЧПЪДХИЕ Й ЧЩТБЦЕООПУФША ФПЛУЙЮЕУЛПЗП РТПГЕУУБ
лМЙОЙЮЕУЛЙЕ РТПСЧМЕОЙС
оЕРЕТЕОПУЙНЩК ЪБРБИ
тБЪДТБЦЕОЙЕ ЧЕТИОЙИ ДЩИБФЕМШОЩИ РХФЕК
уЙМШОПЕ ТБЪДТБЦЕОЙЕ УМЙЪЙУФПК ДЩИБФЕМШОЩИ РХФЕК
тБЪДТБЦЕОЙЕ ЗМХВПЛЙИ ДЩИБФЕМШОЩИ РХФЕК
чПУРБМЙФЕМШОЩК РТПГЕУУ Ч МЕЗЛЙИ; ФПЛУЙЮЕУЛЙК ПФЕЛ
(P.M. Misiak, J.N. Miceli, 1986)
фБВМЙГБ 2. ъБЧЙУЙНПУФШ НЕЦДХ ЛПОГЕОФТБГЙЕК ЬФБОПМБ Ч ЛТПЧЙ Й ЧЩТБЦЕООПУФША ФПЛУЙЮЕУЛПЗП РТПГЕУУБ
лПОГЕОФТБГЙС
НЗ/100 НМ
лМЙОЙЮЕУЛЙЕ РТПСЧМЕОЙС
йЪНЕОЕОЙЕ ОБУФТПЕОЙС; РТПЗТЕУУЙТХАЭЕЕ ОБТХЫЕОЙЕ ЛППТДЙОБГЙЙ ДЧЙЦЕОЙК, УЕОУПТОЩИ ЖХОЛГЙК; ЙЪНЕОЕОЙЕ РПЧЕДЕОЙС
чЩТБЦЕООЩЕ ОБТХЫЕОЙС НЩЫМЕОЙС; ХЧЕМЙЮЕОЙЕ ЧТЕНЕОЙ ТЕБЛГЙЙ ОБ ЧОЕЫОЙЕ ТБЪДТБЦЙФЕМЙ; БФБЛУЙС
фПЫОПФБ; ТЧПФБ; ЧЩТБЦЕООБС БФБЛУЙС
зЙРПФЕТНЙС; ДЙЪБТФТЙС; БНОЕЪЙС; 1 УФБДЙС БОЕУФЕЪЙЙ
лПНБ; ХЗОЕФЕОЙЕ ДЩИБОЙС; УНЕТФШ
(T.G. Tong, D. Pharm, 1982)
2. ъБЧЙУЙНПУФШ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» ОБ ХТПЧОЕ ПФДЕМШОЩИ ЛМЕФПЛ Й ПТЗБОПЧ
2.3.1. пРЙУБОЙЕ ЧЪБЙНПДЕКУФЧЙС » ФПЛУЙЛБОФ-ТЕГЕРФПТ» Ч УППФЧЕФУФЧЙЙ У ЪБЛПОПН ДЕКУФЧХАЭЙИ НБУУ
ч РТПУФЕКЫЕН УМХЮБЕ ДМС ПРЙУБОЙС РТПГЕУУБ ПВТБЪПЧБОЙС ЛПНРМЕЛУБ ЧЕЭЕУФЧБ Й ТЕГЕРФПТБ РТЙНЕОСАФ ЛЙОЕФЙЮЕУЛЙЕ ИБТБЛФЕТЙУФЙЛЙ ТЕБЛГЙЙ ЧФПТПЗП РПТСДЛБ.
ч УППФЧЕФУФЧЙЙ У ЪБЛПОПН ДЕКУФЧХАЭЙИ НБУУ:
у ХЮЕФПН ХТБЧОЕОЙК (2) Й (3), ЙНЕЕН
2.3.2. вПМЕЕ УМПЦОЩЕ НПДЕМЙ ЧЪБЙНПДЕКУФЧЙС » ФПЛУЙЛБОФ-ТЕГЕРФПТ»
ьЛУРЕТЙНЕОФБМШОП РПМХЮБЕНЩЕ ЛТЙЧЩЕ УЧСЪЩЧБОЙС ФПЛУЙЛБОФБ ОБ ТЕГЕРФПТБИ ОЕ ТЕДЛП ВПМЕЕ ЛТХФЩЕ ЙМЙ ВПМЕЕ РПМПЗЙЕ, ЮЕН УМЕДХЕФ ПЦЙДБФШ, ЙУИПДС ЙЪ ЪБЛПОБ ДЕКУФЧХАЭЙИ НБУУ. йОПЗДБ ЧЩСЧМСАФУС ЛТЙЧЩЕ УП УМПЦОПК ЪБЧЙУЙНПУФША УФЕРЕОЙ ОБУЩЭЕОЙС ТЕГЕРФПТБ ФПЛУЙЛБОФПН ПФ ЕЗП ЛПОГЕОФТБГЙЙ. ьФЙ ПФЛМПОЕОЙС ПВЩЮОП ПВЯСУОСАФ ФТЕНС ПВУФПСФЕМШУФЧБНЙ:
1. тЕБЛГЙС НЕЦДХ ЧЕЭЕУФЧПН Й ТЕГЕРФПТПН ОЕ СЧМСЕФУС ВЙНПМЕЛХМСТОПК. ч ЬФПН УМХЮБЕ ФТЕВХЕФУС ЙОБС ЖПТНБ ЪБДБОЙС ЪБЧЙУЙНПУФЙ, ЮЕН РТЕДУФБЧМЕООБС ХТБЧОЕОЙЕН (4):
тЙУХОПЛ 1. чМЙСОЙЕ РТЙМПЛБЙОБ ОБ РТПГЕУУ УЧСЪЩЧБОЙС БГЕФЙМИПМЙОБ У ИПМЙОПТБГЕРФПТПН (J.B. Cohen et al., 1974)
лБЛ УМЕДХЕФ ЙЪ ХТБЧОЕОЙС (10)
рПДУФБОПЧЛБ ЧЩТБЦЕОЙС (6) Ч ХТБЧОЕОЙЕ (12) РТЙЧПДЙФ Л
еУМЙ ЛПОГЕОФТБГЙС ЗПФПЧЩИ Л ЧЪБЙНПДЕКУФЧЙА У БЗПОЙУФПН ТЕГЕРФПТПЧ ХНЕОШЫБЕФУС Ч q ТБЪ (РТЙ ОЕПВТБФЙНПК ВМПЛБДЕ ТЕГЕРФПТПЧ БОФБЗПОЙУФПН), ФП ТЕБМШОБС ЬЖЖЕЛФЙЧОПУФШ ЙЪХЮБЕНПЗП ЧЕЭЕУФЧБ УФБОПЧЙФУС ТБЧОПК qЕ, ФПЗДБ ХТБЧОЕОЙЕ (13) РТЙОЙНБЕФ ЧЙД
дБООБС ЪБЛПОПНЕТОПУФШ ЗТБЖЙЮЕУЛЙ РТЕДУФБЧМЕОБ ОБ ТЙУХОЛЕ 2.
тЙУХОПЛ 2. дЕКУФЧЙЕ ЗЙУФБНЙОБ ОБ РТЕРБТБФ ФПОЛПК ЛЙЫЛЙ НПТУЛПК УЧЙОЛЙ Ч ХУМПЧЙСИ ЧПЪТБУФБАЭЕК ВМПЛБДЩ ТЕГЕРФПТПЧ ДЙВЕОБНЙОПН (ед 50 = 0,24НЛн; л б = 10НЛн; Е = 21) (R.F. Furchgott, 1966)
еЭЕ ПДОБ ЛПОГЕРГЙС, РПЪЧПМСАЭБС ПРЙУБФШ ЪБЧЙУЙНПУФШ НЕЦДХ ДЕКУФЧХАЭЕК ЛПОГЕОФТБГЙЕК ЧЕЭЕУФЧБ Й ЧЩТБЦЕООПУФША ТБЪЧЙЧБАЭЕЗПУС ЬЖЖЕЛФБ, РТЕДМПЦЕОБ бТЙЕОУПН (1954). бЧФПТ РТЕДМБЗБЕФ ИБТБЛФЕТЙЪПЧБФШ ЙУУМЕДХЕНПЕ ЧЕЭЕУФЧП ЧЕМЙЮЙОПК, ПВПЪОБЮБЕНПК ЛБЛ » ЧОХФТЕООСС БЛФЙЧОПУФШ» ( 
е )
( е ) = е б.MAX /E M (15)
2.4.2. фЕПТЙС » УЛПТПУФЙ ЧЪБЙНПДЕКУФЧЙС»
2.4.3. фЕПТЙЙ ЛПОЖПТНБГЙПООЩИ ЙЪНЕОЕОЙК ТЕГЕРФПТБ
3. ъБЧЙУЙНПУФШ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» ОБ ХТПЧОЕ ПТЗБОЙЪНБ
вЙПМПЗЙЮЕУЛЙНЙ УЙУФЕНБНЙ, Ч ПФОПЫЕОЙЙ ЛПФПТЩИ Ч ФПЛУЙЛПМПЗЙЙ ЙЪХЮБЕФУС ЪБЧЙУЙНПУФШ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» СЧМСАФУС ФЛБОЙ, ПТЗБОЩ, ГЕМПУФОЩК ПТЗБОЙЪН. юХЧУФЧЙФЕМШОПУФШ ТБЪМЙЮОЩИ ПТЗБОПЧ Й УЙУФЕН ПТЗБОЙЪНБ Л ФПЛУЙЛБОФХ ОЕ ПДЙОБЛПЧБ. чПФ РПЮЕНХ ЬФПФ ЬФБР ЙУУМЕДПЧБОЙК ОЕПВИПДЙН ДМС ТБЪЧЕТОХФПК ИБТБЛФЕТЙУФЙЛЙ ФПЛУЙЮОПУФЙ ЙУУМЕДХЕНПЗП ЧЕЭЕУФЧБ.
йЪХЮЕОЙЕ ЙЪПМЙТПЧБООЩИ ПТЗБОПЧ Ч ЙУЛХУУФЧЕООЩИ ХУМПЧЙСИ, НПДЕМЙТХАЭЙИ ЕУФЕУФЧЕООХА УТЕДХ, ЙНЕАФ ВПМШЫПЕ ЪОБЮЕОЙЕ ДМС ЧЩСУОЕОЙС НЕИБОЙЪНПЧ ЧЪБЙНПДЕКУФЧЙС ФПЛУЙЛБОФБ Й ПТЗБОЙЪНБ. пРЙУБООЩЕ ЧЩЫЕ ФЕПТЙЙ ТЕГЕРФПТОПЗП ДЕКУФЧЙС ФПЛУЙЛБОФПЧ УЖПТНХМЙТПЧБОЩ, Ч ПУОПЧОПН, ОБ ПУОПЧЕ ДБООЩИ, РПМХЮЕООЩИ Ч ПРЩФБИ ЙНЕООП ОБ ЙЪПМЙТПЧБООЩИ ПТЗБОБИ. оЕ ХДЙЧЙФЕМШОП, ЮФП Й Ч ОБУФПСЭЕЕ ЧТЕНС ЙУУМЕДПЧБОЙС ОБ ЬФЙИ ПВЯЕЛФБИ ЪБОЙНБАФ ЧБЦОПЕ НЕУФП Ч ФПЛУЙЛПМПЗЙЙ.
3.2.1. уТЕДОЕЬЖЖЕЛФЙЧОБС ДПЪБ (ед 50 )
йЪПМЙТПЧБООЩК ПТЗБО
БГЕФЙМИПМЙО
БТЕЛПМЙО
РЙМПЛБТРЙО
дТХЗЙН РБТБНЕФТПН ЪБЧЙУЙНПУФЙ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» СЧМСЕФУС ПФОПУЙФЕМШОБС БЛФЙЧОПУФШ ФПЛУЙЛБОФБ, ЧЕМЙЮЙОБ, ПРТЕДЕМСЕНБС ЛБЛ ПФОПЫЕОЙЕ ЬЖЖЕЛФБ, ЧЩЪЩЧБЕНПЗП ФПЛУЙЛБОФПН Ч ДБООПК ДПЪЕ, Л НБЛУЙНБМШОП ЧПЪНПЦОПНХ ЬЖЖЕЛФХ, ТБЪЧЙЧБАЭЕНХУС РТЙ ДЕКУФЧЙЙ ОБ ВЙПУЙУФЕНХ. ьФП ИБТБЛФЕТЙУФЙЛБ ПРТЕДЕМСЕФУС, ЛБЛ ХЛБЪЩЧБМПУШ ЧЩЫЕ, ЧЕМЙЮЙОПК ЧОХФТЕООЕК БЛФЙЧОПУФЙ ЧЕЭЕУФЧБ ( е ).
ч ХЪЛПН УНЩУМЕ УМПЧБ ЬФП РПОСФЙЕ ПРЙУЩЧБЕФ ЖЕОПНЕО ТБЪМЙЮЙС УЧПКУФЧ БЗПОЙУФПЧ, У ХЮЕФПН ЮЕФЛП ПЮЕТЮЕООЩИ РТЕДУФБЧМЕОЙК П НЕИБОЙЪНЕ ЙИ ФПЛУЙЮЕУЛПЗП ДЕКУФЧЙС. пДОБЛП Ч ОБУФПСЭЕЕ ЧТЕНС ЕЗП ОЕ ТЕДЛП ФТБЛФХАФ Ч ТБУЫЙТЕООПН УНЩУМЕ, ЛБЛ РПЛБЪБФЕМШ УТБЧОЕОЙС БЛФЙЧОПУФЙ ЧЕЭЕУФЧ, ПВМБДБАЭЙИ ПРТЕДЕМЕООЩНЙ УЧПКУФЧБНЙ, ВЕЪ ХЮЕФБ НЕИБОЙЪНПЧ, РПУТЕДУФЧПН ЛПФПТЩИ ПОЙ ЙОЙГЙЙТХАФ ОБВМАДБЕНЩК ЬЖЖЕЛФ. оБ ТЙУХОЛЕ 4 РТЕДУФБЧМЕОЩ ЛТЙЧЩЕ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» УЕТЙЙ ЧЕЭЕУФЧ, ТБЪМЙЮБАЭЙИУС ЪОБЮЕОЙЕН ЧЕМЙЮЙО е Й, УППФЧЕФУФЧЕООП, ед 50, ДЕКУФЧХАЭЙИ ОБ РБТБУЙНРБФЙЮЕУЛЙК ПФДЕМ ЧЕЗЕФБФЙЧОПК ОЕТЧОПК УЙУФЕНЩ.
тЙУХОПЛ 5. рПУФТПЕОЙЕ ХУТЕДОЕООПК ЛТЙЧПК ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ У ЙУРПМШЪПЧБОЙЕН ДБООЩИ, РПМХЮЕООЩИ ОБ ОЕУЛПМШЛЙИ ВЙПРТЕРБТБФБИ У ТБЪМЙЮОПК ЮХЧУФЧЙФЕМШОПУФША Л ЙУУМЕДХЕНПНХ ФПЛУЙЛБОФХ. йУРПМШЪПЧБОЙЕ НЕФПДБ ХУТЕДОЕОЙС ДПЪ, ЧЩЪЩЧБАЭЙИ ПДЙОБЛПЧЩЕ ЬЖЖЕЛФЩ (б) ДБЕФ РТБЧЙМШОЩК ТЕЪХМШФБФ. нЕФПД ХУТЕДОЕОЙС ЬЖЖЕЛФПЧ (ч) РТЙЧПДЙФ Л » ХРМПЭЕООПК» ТЕЪХМШФЙТХАЭЕК ЛТЙЧПК.
3.4. уПЧНЕУФОПЕ ДЕКУФЧЙЕ ОЕУЛПМШЛЙИ ФПЛУЙЛБОФПЧ ОБ ВЙППВЯЕЛФ
3.4.1. рБТБММЕМШОЩК УДЧЙЗ ЛТЙЧПК » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ»
рПУЛПМШЛХ ЛППТДЙОБФЩ, Ч ЛПФПТЩИ ТЕЗЙУФТЙТХАФУС ЬЖЖЕЛФЩ, Й ОБВМАДБЕФУС РБТБММЕМШОЩК УДЧЙЗ, РПМХМПЗБТЙЖНЙЮЕУЛЙЕ, РТЙ МПЗБТЙЖНЙТПЧБОЙЙ ПВЕЙИ ЮБУФЕК ХТБЧОЕОЙС (16) ЙНЕЕН
3.4.2. уОЙЦЕОЙЕ НБЛУЙНБМШОЩИ ЪОБЮЕОЙК ЛТЙЧПК » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ»
дМС ТБУЮЕФБ ЬФПК ЧЕМЙЮЙОЩ ОЕПВИПДЙНП ЬЛУРЕТЙНЕОФБМШОП ПРТЕДЕМЙФШ НБЛУЙНБМШОП ЧПЪНПЦОПЕ УОЙЦЕОЙЕ ЬЖЖЕЛФБ БЗПОЙУФБ Ч РТЙУХФУФЧЙЙ ОБУЩЭБАЭЕК ЛПОГЕОФТБГЙЙ БОФБЗПОЙУФБ (е бч*н ). фПЗДБ
3.4.3. рБТБММЕМШОЩК УДЧЙЗ У ПДОПЧТЕНЕООЩН УОЙЦЕОЙЕН НБЛУЙНБМШОЩИ ЪОБЮЕОЙК
оБ РТБЛФЙЛЕ ЮТЕЪЧЩЮБКОП ТЕДЛП РТЙИПДЙФУС УФБМЛЙЧБФШУС У ЧЕЭЕУФЧБНЙ (БОФБЗПОЙУФБНЙ), ЧЩЪЩЧБАЭЙНЙ МЙВП ФПМШЛП РБТБММЕМШОЩК УДЧЙЗ, МЙВП ФПМШЛП УОЙЦЕОЙЕ НБЛУЙНБМШОЩИ ЪОБЮЕОЙК ЛТЙЧПК » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» ДМС БЗПОЙУФБ. лБЛ РТБЧЙМП, ЧЩСЧМСАФУС ПВБ ЬЖЖЕЛФБ. ч ЬФПК УЧСЪЙ УФБОПЧЙФШУС РПОСФОЩН, ЮФП ДЕМЕОЙЕ НОПЗЙИ ЛУЕОПВЙПФЙЛПЧ ОБ ЗТХРРЩ ЛПОЛХТЕОФОЩИ Й ОЕЛПОЛХТЕОФОЩИ БОФБЗПОЙУФПЧ ТСДБ ТЕГЕРФПТПЧ ОПУЙФ ЧП НОПЗПН НЕИБОЙУФЙЮЕУЛЙК ИБТБЛФЕТ. фЕН ОЕ НЕОЕЕ Й Ч ДБООПН УМХЮБЕ ЙНЕЕФУС ОЕПВИПДЙНПУФШ ЛПМЙЮЕУФЧЕООПК ИБТБЛФЕТЙУФЙЛЙ ДЕКУФЧЙС ЧЕЭЕУФЧБ.
ТD 2 ТБУУЮЙФЩЧБЕФУС Ч УППФЧЕФУФЧЙЙ У ХТБЧОЕОЙЕН (22), Ч ЛПФПТПЕ ЧНЕУФП ЪОБЮЕОЙК ЬЖЖЕЛФПЧ е б Й е бч РПДУФБЧМСАФ ЪОБЮЕОЙС е бн Й е бнч (ТЙУХОПЛ 7).
3.5. пРТЕДЕМЕОЙЕ ЛБЦХЭЙИУС ЛПОУФБОФ ДЙУУПГЙБГЙЙ ЛПНРМЕЛУБ » БЗПОЙУФ-ТЕГЕРФПТ»
рТПГЕУУ РПДЗПФПЧЛЙ ДБООЩИ РТЕДУФБЧМЕО ОБ ТЙУХОЛЕ 8:
4. ъБЧЙУЙНПУФШ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» Ч ЗТХРРЕ
4.1. ъБЧЙУЙНПУФШ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» ДМС ПДОПЗП ФПЛУЙЛБОФБ
4.1.1. бОБМЙЪ ЪБЧЙУЙНПУФЙ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» НЕФПДПН ЖПТНЙТПЧБОЙС РПДЗТХРР
оБЙВПМЕЕ ТБУРТПУФТБОЕООЩК УРПУПВ ПРТЕДЕМЕОЙС ЪБЧЙУЙНПУФЙ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» Ч ЗТХРРЕ УПУФПЙФ Ч ЖПТНЙТПЧБОЙЙ Ч ЬФПК ЗТХРРЕ РПДЗТХРР. цЙЧПФОЩН, ЧИПДСЭЙН Ч РПДЗТХРРХ ФПЛУЙЛБОФ ЧЧПДСФ Ч ПДЙОБЛПЧПК ДПЪЕ, Б Ч ЛБЦДПК РПУМЕДХАЭЕК РПДЗТХРРЕ ДПЪБ ХЧЕМЙЮЙЧБЕФУС. жПТНЙТПЧБОЙЕ РПДЗТХРР ДПМЦОП ПУХЭЕУФЧМСФШУС НЕФПДПН УМХЮБКОЩИ ЧЩВПТПЛ. у ХЧЕМЙЮЕОЙЕН ДПЪЩ ВХДЕФ ХЧЕМЙЮЙЧБФШУС ЮБУФШ ЦЙЧПФОЩИ Ч ЛБЦДПК ЙЪ РПДЗТХРР, Х ЛПФПТЩИ ТБЪЧЙМУС ПГЕОЙЧБЕНЩК ЬЖЖЕЛФ. рПМХЮБЕНХА РТЙ ЬФПН ЪБЧЙУЙНПУФШ НПЦОП РТЕДУФБЧЙФШ Ч ЧЙДЕ ЛХНХМСФЙЧОПК ЛТЙЧПК ЮБУФПФ ТБУРТЕДЕМЕОЙС, ЗДЕ ЛПМЙЮЕУФЧП ЦЙЧПФОЩИ У РПМПЦЙФЕМШОПК ТЕБЛГЙЕК ОБ ФПЛУЙЛБОФ (ЮБУФШ ПВЭЕЗП ЛПМЙЮЕУФЧБ ЦЙЧПФОЩИ Ч РПДЗТХРРЕ) СЧМСЕФУС ЖХОЛГЙЕК ДПЪЩ (ТЙУ. 9)
ДПЪБ
тЙУХОПЛ 10. чБТЙБОФ ЛХНХМСФЙЧОПК ЛТЙЧПК » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» У ЧЩТБЦЕООЩН ЗЙРЕТТЕБЛФЙЧОЩН ЛПНРПОЕОФПН
нЕФПДПН ЖПТНЙТПЧБОЙС РПДЗТХРР НПЦОП ПРТЕДЕМЙФШ ЪБЧЙУЙНПУФШ ЧЩТБЦЕООПУФЙ ПГЕОЙЧБЕНПЗП ЬЖЖЕЛФБ (ОБРТЙНЕТ, УФЕРЕОШ РБДЕОЙС БТФЕТЙБМШОПЗП ДБЧМЕОЙС, УОЙЦЕОЙС ДЧЙЗБФЕМШОПК БЛФЙЧОПУФЙ Й Ф.Д.) ПФ ДЕКУФЧХАЭЕК ДПЪЩ ФПЛУЙЛБОФ. ч ЬФПН УМХЮБЕ, ОБ ПУОПЧЕ РПМХЮЕООЩИ ДБООЩИ ПРТЕДЕМСАФ УТЕДОАА ЧЕМЙЮЙОХ ЬЖЖЕЛФБ, ТБЪЧЙЧЫЕЗПУС Ч РПДЗТХРРЕ ЙУРЩФХЕНЩИ ОБ ЧЕЭЕУФЧП Ч ЧЕДЕООПК ДПЪЕ, Й ПРТЕДЕМСАФ ДПЧЕТЙФЕМШОЩК ЙОФЕТЧБМ РПЛБЪБФЕМС Ч ЛБЦДПК ФПЮЛЕ. ъБФЕН УФТПСФ ЗТБЖЙЛ ЪБЧЙУЙНПУФЙ ЧЕМЙЮЙОЩ ЬЖЖЕЛФБ ПФ ЧЧЕДЕООПК ДПЪЩ, РХФЕН ОБИПЦДЕОЙС БРРТПЛУЙНБГЙПООПК ЛТЙЧПК ЮЕТЕЪ » ПВМБЛП» ФПЮЕЛ (ТЙУХОПЛ 12).
4.1.2. бОБМЙЪ ЪБЧЙУЙНПУФЙ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» ВЕЪ ЖПТНЙТПЧБОЙС РПДЗТХРР
рТЙ ЙЪХЮЕОЙЙ ДЕКУФЧЙС ВЩУФТП ТБУРТЕДЕМСАЭЙИУС, ОП НЕДМЕООП ЧЩЧПДСЭЙИУС ЙЪ ПТЗБОЙЪНБ ЧЕЭЕУФЧ НПЦОП ПВЕУРЕЮЙФШ ЙИ РПУФЕРЕООПЕ ЧОХФТЙЧЕООПЕ ЧЧЕДЕОЙЕ МБВПТБФПТОПНХ ЦЙЧПФОПНХ, ДП ОБУФХРМЕОЙС ЧРПМОЕ ПРТЕДЕМЕООПЗП РП ЧЩТБЦЕООПУФЙ ФПЛУЙЮЕУЛПЗП ЬЖЖЕЛФБ (ОБРТЙНЕТ, УОЙЦЕОЙЕ ЮБУФПФЩ ДЩИБОЙС ОБ 40%). фБЛЙН ПВТБЪПН, РПСЧМСЕФУС ЧПЪНПЦОПУФШ ДМС ЛБЦДПЗП ПФДЕМШОПЗП ПТЗБОЙЪНБ ПРТЕДЕМЙФШ ДПЪХ ЧЕЭЕУФЧБ, ЧЩЪЩЧБАЭХА ЦЕМБЕНЩК ЬЖЖЕЛФ. йУУМЕДПЧБОЙЕ РТПЧПДЙФУС ОБ ДПУФБФПЮОП ВПМШЫПК ЗТХРРЕ ЦЙЧПФОЩИ. еУМЙ РПУФТПЙФШ ЗТБЖЙЛ ЪБЧЙУЙНПУФЙ ЮЙУМБ ЦЙЧПФОЩИ, Х ЛПФПТЩИ ЬЖЖЕЛФ ТБЪЧЙМУС ПФ ЧЕМЙЮЙОЩ ЙУРПМШЪПЧБООЩИ ДПЪ, ФП РПМХЮЙН ХЦЕ ЙЪЧЕУФОХА S-ПВТБЪОХА ЛТЙЧХА, БОБМЙЪ ЛПФПТПК ПУХЭЕУФЧМСЕФУС РП ПВЭЙН РТБЧЙМБН.
4.1.3. ъБЧЙУЙНПУФШ » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» РП РПЛБЪБФЕМА МЕФБМШОПУФШ
фБВМЙГБ 4. чМЙСОЙЕ УРПУПВБ ЧЧЕДЕОЙС ОБ ФПЛУЙЮОПУФШ ЪБТЙОБ Й БФТПРЙОБ ДМС МБВПТБФПТОЩИ ЦЙЧПФОЩИ
уНЕТФЕМШОБС ДПЪБ (НЗ/ЛЗ)
рПДЛПЦОП
чОХФТЙНЩЫЕЮОП
чОХФТЙЧЕООП
ЮЕТЕЪ ТПФ
чОХФТЙЧЕООП
ЮЕТЕЪ ТПФ
рТЕДРПМБЗБЕФУС, ЮФП РТЙ ОЕРТПДПМЦЙФЕМШОПК ЙОЗБМСГЙЙ ЧЕЭЕУФЧ ПДЙОБЛПЧЩК ЬЖЖЕЛФ (ЗЙВЕМШ МБВПТБФПТОЩИ ЦЙЧПФОЩИ) ВХДЕФ ДПУФЙЗБФШУС ЛБЛ РТЙ ЛТБФЛПК ЬЛУРПЪЙГЙЙ ЧЩУПЛЙИ ДПЪ, ФБЛ Й ВПМЕЕ РТПДПМЦЙФЕМШОПН ЧПЪДЕКУФЧЙЙ ЧЕЭЕУФЧ Ч НЕОШЫЙИ ЛПОГЕОФТБГЙСИ, РТЙ ЬФПН РТПЙЪЧЕДЕОЙЕ ЧТЕНЕОЙ ОБ ЛПОГЕОФТБГЙА ДМС ЧЕЭЕУФЧБ ПУФБЕФУС ОЕЙЪНЕООЩН. оБЙВПМЕЕ ЮБУФП Л ПРТЕДЕМЕОЙА ФПЛУПДПЪ ЧЕЭЕУФЧ, РТЙВЕЗБМЙ ДМС ИБТБЛФЕТЙУФЙЛЙ ВПЕЧЩИ ПФТБЧМСАЭЙИ ЧЕЭЕУФЧ. чЕМЙЮЙОЩ ФПЛУЙЮОПУФЙ ОЕЛПФПТЩИ пч РТЕДУФБЧМЕОЩ ОБ ФБВМЙГЕ 5.
фБВМЙГБ 5. фПЛУПДПЪЩ ПФТБЧМСАЭЙИ ЧЕЭЕУФЧ (РТЙ ЙОЗБМСГЙПООПН ЧПЪДЕКУФЧЙЙ)
1. хДХЫБАЭЕЗП ДЕКУФЧЙС
— ИМПТ
— ЖПУЗЕО
— ДЙЖПУЗЕО
— ИМПТРЙЛТЙО
2. пВЭЕСДПЧЙФПЗП ДЕКУФЧЙС
— НЩЫШСЛПЧЙУФЩК ЧПДПТПД
— УЙОЙМШОБС ЛЙУМПФБ
— ИМПТГЙБО
3. лПЦОП-ОБТЩЧОПЗП ДЕКУФЧЙС
Б. уПЕДЙОЕОЙС НЩЫШСЛБ:
— НЕФЙМБТУЙОДЙИМПТЙД
— ЬФЙМБТУЙОДЙИМПТЙД
— ЖЕОЙМБТУЙОДЙИМПТЙД
— 2-ИМПТЧЙОЙМБТУЙОДЙИМПТЙД
В. йРТЙФЩ:
— ДЙИМПТ-ДЙЬФЙМУХМШЖЙД
— ФТЙИМПТ-ФТЙЬФЙМБНЙО
4. оЕТЧОП-РБТБМЙФЙЮЕУЛПЗП ДЕКУФЧЙС (жпч)
— ФБВХО
— ЪБТЙО
— ЪПНБО
— Vx
чЕЭЕУФЧБ У РПМПЗПК ЪБЧЙУЙНПУФША » ДПЪБ-ЬЖЖЕЛФ» РТЕДУФБЧМСАФ ВПМШЫХА ПРБУОПУФШ ДМС МЙГ У ЧЩТБЦЕООПК ЗЙРЕТЮХЧУФЧЙФЕМШОПУФША Л ФПЛУЙЛБОФБН. чЕЭЕУФЧБ У ЧЩУПЛПК ЛТХФЙЪОПК ЪБЧЙУЙНПУФЙ ВПМЕЕ ПРБУОЩ ДМС ЧУЕЗП ОБУЕМЕОЙС, РПУЛПМШЛХ ДБЦЕ ОЕУХЭЕУФЧЕООПЕ ХЧЕМЙЮЕОЙЕ ДПЪБ РП УТБЧОЕОЙА У НЙОЙНБМШОП ДЕКУФЧХАЭЕК РТЙЧПДЙФ Л ТБЪЧЙФЙА ЬЖЖЕЛФБ Х ВПМШЫЙОУФЧБ РПРХМСГЙЙ.
4.1.3.2. пРТЕДЕМЕОЙЕ ВЕЪПРБУОЩИ ДПЪ ДЕКУФЧЙС ФПЛУЙЛБОФПЧ
рТЙНЕТ, РТЕДУФБЧМЕООЩК ОБ ТЙУХОЛЕ 14, ЛПННЕОФЙТХЕФ ПРТЕДЕМЕОЙЕ ВЕЪПРБУОПК ДПЪЩ.
тЙУХОПЛ 14. зТБЖЙЮЕУЛЙК НЕФПД ПРТЕДЕМЕОЙС РПТПЗБ ВЕЪПРБУОПЗП ДЕКУФЧЙС ЛУЕОПВЙПФЙЛБ.
4.1.3.3. йОФЕТРТЕФБГЙС Й РТБЛФЙЮЕУЛПЕ ЙУРПМШЪПЧБОЙЕ ТЕЪХМШФБФПЧ
оБ ПУОПЧЕ РПМХЮЕООЩИ ИБТБЛФЕТЙУФЙЛ ЛУЕОПВЙПФЙЛ НПЦЕФ ВЩФШ ПФОЕУЕО Л ПДОПНХ ЙЪ ЮЕФЩТЕИ ЛМБУУПЧ ФПЛУЙЮОПУФЙ (фБВМЙГБ 6).
фБВМЙГБ 6. лМБУУЙЖЙЛБГЙС ЛУЕОПВЙПФЙЛПЧ РП УФЕРЕОЙ ФПЛУЙЮОПУФЙ