что значит иммунотерапия при онкологии
Возможности современной иммунотерапии
Иллюстрировать изменившиеся представления о работе иммунной системы можно на известных произведениях живописи: на сегодняшний день это уже не былинные «Богатыри», а скорее масштабное полотно «Заседание Государственного Совета». Иммунную систему человека можно сравнить с государством, это многокомпонентная система управления, с большим количеством разных фракций, у которых немного разные задачи, которые по-разному могут себя вести. В том числе они могут не только защищать нас от опухолей, но и сами по себе вырастить опухоль. Нам приходится работать со всеми основными компонентами иммунной системы, и мы хотим чтобы они работали правильно, гармонично, тогда эта система может справиться с любой опухолью.
Компоненты иммунной системы:
Почему иммунная система не срабатывает при злокачественной опухоли?
Опухолевая клетка учится защищаться от антигенов, иммунная система может их плохо распознавать. К сожалению, часто в опухолевой клетке используются те сам антигены, которые есть во всех других тканях, иммунная система в норме приучена не реагировать на них. Соответственно не будет противоопухолевого иммунного ответа.
Также одним из препятствий является значительная опухолевая масса. Размер иммунной системы не безграничен. Если опухолевых клеток много, то иммунная система может со всеми не справиться, и часть будет продолжать расти.
Методы иммунотерапии
При меланоме кожи хорошо работают препараты которые направлены на устранение блокирующих сигналов, на иммунологические контрольные точки. Доказана эффективность Ипилимумаба (Ipilimumab), Ниволюмаба (Nivolumab, не зарегистрирован в РФ), Пембролизумаба (Pembrolizumab, не зарегистрирован в РФ). Хорошо работают цитокины. Активно изучаются вакцины и применение клеточных технологий (TIL, LAK, CAR – T-лимфоциты)
Новые методы терапии тоже входят в широкую клиническую практику. Активно изучаются различные методы вакцинотерапии, методы замещения функций иммунной системы, это генетически модифицированные эффекторные клетки. Таким образом на сегодняшний день иммунотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения злокачественных опухолей.
На диаграмме «Взаимодействия различных методов противоопухолевого лечения» представлены возможные комбинации отдельных методов терапии, при этом зеленым отмечены комбинации с доказанной эффективностью, а красным – сочетания методов, изучающихся в настоящее время.
Мы знаем, что модуляторы иммунологического синапса и цитокины хорошо сочетаются и с химиотерапией, и с хирургическим лечением. Мы активно используем лучевую терапию как один из компонентов иммунотерапевтического подхода к лечению. Мы используем различные ингибиторы тирозинкиназ, которые также работают для иммунной системы. Мы используем адоптивную клиническую терапию, то есть заместительную иммунотерапию.
Иммунотерапия на сегодняшний день это один из основных методов системной терапии злокачественных опухолей. Комплексный подход и индивидуализация лечения в дальнейшем обеспечит еще большую эффективность этого вида терапии.
Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
Иммунотерапия
Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии в онкологии разрабатываются и внедряются новые методы лечения, которые помогают бороться с разными видами и стадиями рака, даже с такими видами, при которых ранее прогноз был не очень хорошим. Иммунотерапия относится к таким современным методам. Мы побеседовали с врачом-онкологом Текеевой Асият Иссаевной и выяснили, в чем заключается суть иммунотерапии, при каких локализациях опухоли она показана и по какой схеме проводят лечение.
Расскажите, пожалуйста, как в целом развивалась онкология и как появилась иммунотерапия?
Опухолевые заболевания занимают 2 место в структуре общей заболеваемости по всему миру (на первом месте — сердечно-сосудистые заболевания). До недавнего времени лечение онкологических заболеваний ограничивалось химиотерапией и таргетной терапией:
Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе со злокачественными заболеваниями. И только в 2000-х годах, блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака.
Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно.
Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раковыми клетками. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро, и на сегодняшний день иммунотерапия показала свою эффективность в лечении более 12 злокачественных заболеваний.
В чем отличие этих методов?
При химиотерапии высок риск побочных эффектов. В некоторых случаях мы вынуждены прерывать лечение, останавливаться на каком-то этапы: проводить терапию бесконечно невозможно.
Таргетная терапия имеет свои особенности: кардиотоксичность, кожная токсичность. Проводится более или длительно: до признаков непереносимости данного препарата, или до признаков прогрессирования заболевания, когда нужно искать другие методы лечения.
Прорывом в онкологии стала иммунотерапия. Об эффективности иммунотерапии говорят следующие данные: при меланоме 5-летняя выживаемость раньше составляла 15%. Сегодня, когда мы имеет возможность применять иммуноонкологические препараты, этот показатель равен 60%.
В чем заключается иммунотерапия?
Ответ иммунной системы на опухоль представляет собой цепь реакций, где дефект одного звеньев блокирует весь цикл. Клетки опухоли экспрессируют антигены, которые в различной степени отличают опухоль от нормальной ткани, далее эти антигены захватываются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (такими как дендритные клетки), далее антиген представляется (презентуется) клеткам иммунной системы, непосредственно Т- и В-лимфоцитам. Иммунная система узнает и отвечает на эти антигены, в особенности за счет выработки цитотоксических Т-клеточных антигенспецифических реакций и развития иммунологической памяти (благодаря этой функции при повторной встрече с антигеном, иммунные клетки уничтожают этот антиген). Цитотоксические эффекторные Т-клетки перемещаются к опухоли и атакуют клетки, экспрессирующие антиген.
Однако опухолевые клетки адаптируются и меняются путем своего естественного развития, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Это вторая проблема, которая активно изучается.
Кто снимает этот блок?
Анти PD-1, PDL-1, CTLA-4 ингибиторы — это группа иммуноонкологических препаратов, которые снимают блок с этого «рукопожатия». Передача сигнала, который подавляет активность T-лимфоцитов, прекращается. Иммунная система снова начинает распознавать и атаковать опухоль.
Какие иммуноонкологические препараты используются в России?
Чаще всего микросателлитная нестабильность встречается при раке желудка, колоректальном раке, раке эндометрия.
Какой препарат в каких случаях применяется?
Иммунотерапия не может назначаться вслепую и всем подряд.
Нет лабораторных и молекулярно-генетических методов определения чувствительности к какому-то конкретному препарату. При назначении руководствуемся клиническими рекомендациями, в которых прописано, в каком случае какой препарат назначать.
По какой схеме проводится иммунотерапия при меланоме?
При меланоме не требуется определения трех предикторных маркеров. Иммунотерапия назначается в послеоперационном периоде, когда есть пораженные лимфоузлы.
При 1 линии — когда пациент приходит на прием, процесс распространенный, имеются метастазы, лечения никакого не было, в том числе хирургического — назначаем 1 линию терапии. Это первая схема, которую он вообще получает. Предпочтительно назначать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб, потому что эффективность этой комбинации препаратов значительно выше, чем ниволумаба в монорежиме.
А при других локализациях рака?
Как проводят иммунотерапию?
Вторые и последующие курсы иммунотерапии — вводятся в течение 30 минут. После процедуры отпускаем домой. Если нужно наблюдение, оставляем на вторые сутки.
Как определяется эффективность?
Оценка эффективности лечения проводится каждые 3 месяца при моноиммунотерапии; комбинированной иммуно-химиотерапии – оценка эффекта каждые 2 месяца. При назначении иммунотерапии и при оценке эффекта необходимо учитывать феномен « псевдопрогрессирования », при котором вследствие активизации иммунитет а, Т- лимфоциты «инфильтируют» раковые клетки, увеличивается количество Т-лимфоцитов, и, следовательно, объем(размеры) опухоли.
К первому контролю эффективности лечения, дифференциальную диагностику между псевдопрогрессированием и истинной прогрессией возможно провести, основываясь прежде всего на инструментальной картине, а также сопоставляя с клинической картиной, данными лабораторных обследований.
Какие методы диагностики используются?
Сколько проводить иммунотерапию?
При метастатическом онкологическом процессе, комбинированная иммунотерапия (Ипилимумаб+Ниволумаб) проводится до 4 курсов суммарно, далее продолжается в поддерживающем монорежиме (Ниволумаб) до прогрессирования заболевания или до признаков непереносимой токсичности.
После радикального хирургического вмешательства иммунотерапия в адъювантном (профилактическом) режиме показана в течение 1 года.
Применяется ли иммунотерапия при метастатической форме рака?
Да, конечно. Иммунотерапия проводится при метастатической форме колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака,рака желудка, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого, при раке головы и шеи, уротелиальном раке, Лимфоме Ходжкина, раке шейки матки, при меланоме, при тройном-негативном раке молочной железы, при почечно-клеточном раке.
В каких случаях не используется иммунотерапия?
Иммунотерапия на сегодняшний день не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, рака предстательной железы, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это, клинические исследования ведутся, и мы очень надеемся на позитивные результаты.
Как пациенты могут попасть к вам на консультацию?
На консультацию можно записаться по телефону +7 (495) 212-10-72
Адрес: Московская область, г. Химки, ул. Панфилова 21/2, Клиник и Лядова.
Что значит иммунотерапия при онкологии
Иммунотерапия в онкологии
Развитие основных методов — хирургического удаления опухоли, химиотерапии и лучевой терапии — определяет успех в лечении ряда онкологических заболеваний, но значительная часть онкологии остается проблемой, требующей новых подходов. Одним из перспективных направлений, за последние два десятилетия все больше проникающих в онкологическую клинику, является иммунотерапия рака. Внедрению в практику новых методов лечения предшествовало бурное развитие относительно новой фундаментальной науки — онкоиммунологии (cancer immunology).
История направления
Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук. Новое направление начиналось со стихийных клинических экспериментов. Еще в 19-м веке два немецких врача Вильгельм Буш и Фридрих Фелейзен независимо друг от друга заметили регресс опухолей у онкологических больных после случайного заражения рожей и определили Streptococcus pyogenes как возбудителя рожи.
В 1891 году американский хирург Уильям Коли начал длительное исследование, выполняя инъекции термоинактивированных бактерий (токсинов Коли) пациентам с неоперабельным раком и наблюдая развитие болезни. Было пролечено более 1000 пациентов, главным образом с саркомами, и обнаружен хороший ответ вплоть до регрессии опухоли у части из них.
Неспособность удовлетворить требования «хорошей медицинской практики», этические проблемы и другие требования созданных в начале 20-го века регуляторных агентств ограничили применение токсинов Коли, а появление химиотерапии и лучевой терапии окончательно вытеснило их из клиники.
Как в предшествующий период, так и в настоящее время многие онкологи были и остаются весьма скептично настроенными в отношении иммунотерапии. Даже Фрэнк Бернет, автор теории «иммунного надзора» над опухолью, опубликованной в 1967 году, предсказавший вероятность иммунотерапии рака, не был уверен в возможности ее клинического использования («There is little ground for optimism about cancer»).
Действительно, свидетельства активной иммунной защиты от сформированной опухоли исключительно редки. С другой стороны, разрушительную силу иммунной системы хорошо демонстрирует трансплантология: быстрое отторжение аллогенного трансплантата обусловлено исключительно иммунными механизмами.
Постепенное накопление экспериментальных данных, развитие иммунологии доказывает теорию «иммунного надзора», а также объясняет неудачу иммунологической защиты при формировании опухоли и открывает огромные возможности для медицины.
В настоящее время иммунотерапия проходит период становления: известно множество провалов и неудач, есть несколько успешных и даже сенсационных примеров, но большая часть технологий все еще находится на уровнях доклинических и клинических испытаний.
Мы рассмотрим основные типы иммунотерапии, которые используются в клинике в настоящее время.
Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами
Препараты моноклональных (таргетных) антител первыми были зарегистрированы для клинического применения и наиболее широко вошли в стандарты лечения, поэтому наиболее часто под иммунотерапией рака понимают именно их. С точки зрения иммунолога, антитела относятся скорее к таргетной терапии, чем к истинной иммунотерапии.
В 1997 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) утвердило первый препарат — ритуксимаб (мабтера, ритуксан) для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, что стало существенным прорывом в онкологии. Сейчас зарегистрировано более сотни антител. В Беларуси, например, для лечения карцином применяются трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб и ряд других.
Производство антител было расширено на их производные, иммунотоксины, включающие токсичное вещество или радиоактивный изотоп, присоединенные к антителу, для их адресного накопления в опухоли, например, брентуксимаб ведотин — антитело к CD30, соединенное с токсином MMAE. В целом подход таргетов приближается к пределу своей эффективности, ограниченной рядом недостатков.
Антитела — ингибиторы иммунологического чекпоинта
Иммунологические контрольные точки (ИКТ, англ. Immunological checkpoints) — общее название рецепторов лимфоцитов, подавляющих иммунный ответ на его поздней стадии, т. е. выполняющих нормальные регуляторные функции. Повышение экспрессии ИКТ на лимфоцитах ведет к «фенотипу истощения», анергии и гибели клеток от апоптоза. Известен ряд таких рецепторов: CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, B7/H3 и другие.
Оказалось, что моноклональные антитела, блокирующие эти рецепторы или их лиганды, снимают ингибирование и могут активировать незаметный прежде противоопухолевый иммунный ответ. За это открытие ученые Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзе из Японии получили в 2018 году Нобелевскую премию. Из первых зарегистрированных антител этого ряда — ипилимумаб, блокатор CTLA-4, пембролизумаб и ниволумаб — ингибиторы PD-1.
Блокаторы других рецепторов находятся на этапах испытаний и регистрации. Они показали неожиданно хороший результат в лечении ряда злокачественных опухолей, например, ниволумаб выводит в ремиссию 87 % пациентов с лимфомой Ходжкина.
Для других опухолей процент клинического ответа ниже, но позволяет достичь успеха с рядом химиорезистентных опухолей. Это связано с тем, что такие лекарства не поражают и вообще не связывают опухоль, а снимают блокаду с противоопухолевого иммунитета в том случае, когда он есть — такие опухоли называют «горячие». «Холодные» опухоли требуют дополнительной иммунотерапии до использования ИКТ.
Противоопухолевые вакцины
Несколько сотен вакцин находятся на разных стадиях клинических испытаний. Общей особенностью вакцин является их высокий профилактический (в данном случае — противорецидивный) потенциал и относительно низкий терапевтический, хотя стали известны способы их усиления, в том числе путем комбинации с другими видами иммунотерапии.
Клеточная иммунотерапия
Один из первых подходов иммунотерапии, который приобрел новые перспективы в связи с развитием технологий. Сюда можно отнести и ex vivo вакцины на основе дендритных клеток, но чаще всего подразумевается терапия с использованием натуральных киллерных клеток (NK) и лимфоцитов, обладающих прямой противоопухолевой активностью.
Один из подходов клеточной терапии — инфузия ex vivo экспансированных NK-клеток — в течение нескольких лет развивается в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.
Наибольшей сложностью метода являются особые условия культивирования NK-клеток — пациента вместе со специальной линией фидерных клеток, обеспечивающих многократный прирост и сильную активацию NK-клеток, достаточную для эффективной терапевтической дозы. Данный подход хорошо применим и используется для лечения миелоидного лейкоза, позволяет достигать клинического ответа без высокой токсичности.
Клеточные и молекулярно-биологические механизмы иммунотерапии рака.
CAR-T-терапия
Самым перспективным вариантом клеточной терапии является получение лимфоцитов, генетически модифицированных для приобретения ими химерного антигенного рецептора, распознающего мишень на поверхности опухолевых клеток, — так называемая CAR-T-терапия. Это самая сенсационная иммунотерапия рака: первые испытания показали вплоть до 90 % ответа у пациента с рецидивом рефрактерного лимфобластного лейкоза, причем половина пациентов полностью излечивается от этого неизлечимого иначе заболевания.
Первый аутологичный клеточный продукт был зарегистрирован в США в 2017 году, на сегодня их уже 5, из которых 4 таргетируют CD19 для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, и один таргетирует другой В-клеточный антиген BCMA для лечения множественной миеломы. Сотни вариантов CAR-T-терапии множества онкологических заболеваний проходят клинические испытания.
Таким образом, основной успех CAR-T-терапии достигнут в онкогематологии, но не в лечении солидных опухолей. Здесь метод встречает ряд ограничений, связанных с повреждением лимфоцитов пациента проводимой химиотерапией, ограниченным хоумингом лимфоцитов в опухоль и иммуносупрессивным микроокружением опухоли, что требует модификации метода.
В настоящее время большой коллектив ученых из РНПЦ ДОГИ, РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова совместно с институтами биоорганической химии и физиологии НАН Беларуси работает над CAR-T-терапией нового поколения для лечения солидных опухолей.
Онколитические вирусы и бактерии
Подход, ведущий начало от токсинов Коли, продолжает развитие на более научной основе. Терапевтическое действие микроорганизмов может состоять в прямом уничтожении опухолевых клеток, но также включает адъювантный, вакциноподобный эффект, связанный с активацией противоопухолевого иммунитета. Именно так действует один из самых успешных вирусных препаратов T-VEC на основе вируса герпеса против меланомы, зарегистрированный FDA в 2015 году. Отечественных разработок в этом направлении пока не ведется.
Адъювантная иммунотерапия
Расширяется спектр методов, направленных на преодоление опухоль-опосредованной иммуносупрессии, помимо антител ингибиторов ИКТ. Сюда относят использование цитокинов и иммуномодуляторов. В том числе агонисты Toll-like receptor (TLR), вещества, сильно стимулирующие локальный и системный воспалительный и иммунный ответ.
Из множества кандидатов три зарегистрированы FDA для лечения рака: BCG (аттенуированный штамм микобактерий), известный также как вакцина от туберкулеза, monophosphoryl lipid A (MPL) и имиквимод. Такие адъюванты обычно применяют локально путем нанесения на поверхность кожи, введения внутрь опухоли или внутрь пузыря, как BCG для лечения рака мочевого пузыря и т. д. На стадии клинических испытаний находится линейка препаратов другого класса — ингибиторов IDO, фермента, подавляющего иммунный ответ в опухоли.
Развитие этого направления идет и в РНПЦ ДОГИ, в рамках фундаментальных исследований, в перспективе для лечения неоперабельных сарком, путем введения внутрь опухоли ДНК вакцины, индукторов интерферона и интерлейкина-12.
При обобщении результатов многочисленных клинических испытаний вырисовывается картина комплексной иммунотерапии онкологических заболеваний включающей разные методы, рационально совмещенные с таргетной и лучевой терапией.
Иммунотерапия при раке в Санкт-Петербурге
О возможностях иммунотерапии, ее преимуществах и клиническом опыте применения рассказывает онколог-химиотерапевт нашей клиники Круглова Марина Сергеевна
Что такое иммунотерапия рака?
Иммунотерапия – новое и перспективное направление в лечении злокачественных опухолей, уже за первые пять-шесть лет применения показавшее ошеломительные результаты.
Когда применяют иммунотерапию при лечении рака?
Назначение иммунотерапии в онкологии зависит от наличия специфических рецепторов в самих опухолевых клетках. Это определятся при помощи иммуногистохимического анализа на наличие гиперэкспресии белка PD-L1 или маркеров чувствительности MSI. Если в опухоли обнаруживается гиперэкспрессия протеина PD-L1, значит, иммунотерапия в данном случае будет эффективна.
Преимущества иммунотерапии
Буйнякова Анна Игоревна
Онколог-химиотерапевт, к.м.н., врач высшей категории, врач паллиативной медицины
Иммунотерапия при меланоме
Меланома – крайне агрессивная опухоль кожи, которая отличается быстрым ростом, ранним метастазированием и высокой резистентностью к химиотерапии, поэтому до появления таргетной и иммунотерапии прогноз на поздних стадиях был неблагоприятным.
Для иммунотерапии неоперабельной и метастатической меланомы применяются новейшие препараты:
Ервой предназначен для остановки процесса создания новых ДНК — деления и размножения злокачественных клеток меланомы. Препарат блокирует активность клеток, которые снижают способность иммунной системы бороться со злокачественной опухолью.
Ипилимумаб является первым зарегистрированным в России иммуноонкологическим препаратом, который достоверно увеличивает медиану общей выживаемости и почти удваивает однолетнюю и двухлетнюю выживаемость у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии.
При применении Ипилимумаба пятилетняя выживаемость пациентов достигает 16%, что является беспрецедентным результатом в настоящее время.
В конце 2014 года сразу два препарата иммунотерапии, призванных бороться со злокачественной меланомой, вышли на рынок. Первый препарат называется Китруда (Пембролизумаб), а второй – Опдиво (Ниволумаб). Они оба получили статус «прорыв в медицине» и были одобрены FDA (Управлением по контролю качества медикаментов и пищевых продуктов США) в ускоренном порядке.
Ускоренная процедура – результат успешных клинических исследований препаратов Китруда и Опдиво, которые уверенно доказали их преимущества. В результате клинических исследований было выявлено, что ответ на Пембролизумаб и Ниволумаб присутствовал более чем у 35% пациентов с диагнозом «меланома». Кроме того, удалось установить, что рассматриваемые препараты могут тормозить разрастание метастазов на протяжении 10-18 месяцев.
Как работают Ниволумаб и Пембролизумаб?