что значит не несет аллель заболевания

Что значит не несет аллель заболевания

Совершенно другой подход к идентификации генетического вклада в комплексные заболевания применяют при обнаружении конкретных аллелей, связанных с болезнью. Присутствие конкретного аллеля в локусе с повышенной или сниженной частотой у больных по сравнению с группой контроля известно как ассоциация с болезнью.

При анализе ассоциации частота конкретного аллеля (например гаплотип HLA или конкретный SNP, или гаплотип SNP), сравнивают среди больных и здоровых в популяции.

Если дизайн исследования — анализ типа случай-контроль, в котором индивидуумов с болезнью, выбранных из популяции, сопоставляют с контрольной группой без болезни, и генотипы индивидуумов в двух группах определены, то ассоциацию между болезнью и генотипом затем вычисляют по отношению шансов. Шансы сами по себе — это отношение.

Согласно приведенной таблице, шансы иметь клиническую картину болезни у носителей аллеля равны числу больных носителей аллеля (а), деленному на число здоровых носителей аллеля (b). Аналогично, шансы быть больным у неносителя аллеля равны количеству больных-неносителей (с), деленному на количество здоровых неносителей (d). Отношение шансов болезни вычисляют как отношение этих отношений: Отношение шансов = a/b/c/d=ad/be.

Примечание. a — количество больных с аллелем; b — количество здоровых с аллелем; с — количество больных без аллеля; d — количество здоровых без аллеля.

Если исследование спланировано как поперечное или как когортное, при которых берут случайную выборку из всей популяции, анализируемую как на наличие болезни, так и на присутствие генотипа восприимчивости, выраженность ассоциации можно оценивать с помощью относительного риска. Относительный риск сравнивает частоту болезни у всех носителей аллеля восприимчивости [а/(а+b)] с частотой болезни у тех, кто не несет аллеля восприимчивости ([c/(c+d)].
Относительный риск = a/(a+b)/c/(c+d).

Относительный риск приблизительно равен отношению шансов, если болезнь редкая (т.е. а A в гене протромбина.

Есть значимое преобладание числа пациентов, несущих аллель 20210G>A по сравнению с группой контроля (h2=15 при числе степеней свободы 1; р

Сила и слабости исследования ассоциации гена с болезнью

Методы определения ассоциации — мощные инструментальные средства для точного определения генов, способствующих развитию генетической болезни, выявляющие не только ген, но и конкретные ответственные аллели. Они также сравнительно легки для выполнения, поскольку нужны образцы только от больных и группы контроля, и нет необходимости в кропотливых семейных исследованиях и сборе образцов от многих членов родословной.

Тем не менее исследования ассоциации следует интерпретировать осторожно, поскольку повышение относительного риска, наблюдаемое при обнаружении аллеля в конкретном локусе, не доказывает, что аллель или даже локус, в котором этот аллель находится, включен в патогенез болезни. Существуют два пути, которыми конкретный аллель может быть связан с болезнью без реального участия в развитии заболевания.

Первый и наиболее серьезный — проблема полностью искусственной ассоциации, вызываемая стратификацией популяции. Если популяция стратифицирована на отдельные субпопуляции (например по этнической принадлежности или религии) и участники одной субпопуляции редко вступают в брак с участниками других субпопуляций, то болезнь, независимо по какой причине более часто встречающаяся в одной субпопуляции, может быть связана (неправильно) с любыми аллелями, которые также окажутся более частыми в этой субпопуляции, чем в популяции в целом.

Ошибка ассоциации из-за стратификации популяции, тем не менее, может быть минимизирована при тщательном подборе группы контроля. Разработаны также методы, не использующие дизайн случай-контроль, но тестирующие ассоциации между болезнью и конкретными аллелями в пределах семей. Для этих методов необходимо не только наличие ассоциации, но и чтобы ассоциированный аллель находился в локусе, связанном с локусом болезни. Такие основанные на исследовании семей ассоциативные методы не подвержены ошибкам, вызываемыми стратификацией.

Во-вторых, ограниченность умозаключения о функциональной значимости ассоциации аллеля с болезнью связана с тем, что множество локусов могут оказаться в неравновесном сцеплении. Предположим, что два тесно сцепленных локуса имеют два аллеля, находящихся в неравновесном сцеплении друг с другом. Это означает, что когда один из аллелей присутствует в гаплотипе, другой также имеет повышенную вероятность присутствия в этом гаплотипе.

Фактически, все аллели с неравновесным сцеплением с аллелем в локусе болезни покажут явную положительную ассоциацию, независимо от того, есть у них какая либо функциональная значимость в развитии болезни или нет. Ассоциации, основанные на неравновесном сцеплении, все же остаются полезными, так как сцепленные аллели, по крайней мере, должны быть в локусах, достаточно близко расположенных к локусу болезни.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Рецессивное наследование

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Данная брошюра содержит информацию о том, что такое рецессивный тип наследования, и каким образом наследуются рецессивные заболевания. Для того, чтобы лучше понять особенности рецессивного наследования, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.

Что такое гены и хромосомы?

Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.

Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.

Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Если такая мутация происходит только в одной копии гена рецессивного заболевания, а вторая копия нормальная, то обычно это не приводит к развитию генетического (наследственного) заболевания.

Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК

Что такое аутосомно-рецессивное наследование?

Некоторые наследственные заболевания наследуются как рецессивные. Это означает, что человек должен унаследовать две измененные копии одного и того же гена (по одной измененной копии от каждого из родителей), и только в этом случае человек будет болен. Если человек наследует только одну измененную копию и одну нормальную, то в подавляющем большинстве случаев такой человек будет являться «здоровым носителем», то есть у него не будет признаков заболевания, так как нормальная копия гена компенсирует функцию мутантной копии. «Быть носителем» означает, что человек не болен, но одна из копий данного гена у него изменена, для ткого человека повышен риск рождения ребенка, больного соответствубщим заболеванием. Примерами аутосомно-рецессивных заболеваний являются муковисцидоз, спинальная амиотрофия и фенилкетонурия.

Как наследуются рецессивные заболевания?

Рисунок 2: Как рецессивные заболевания передаются от родителя к ребенку

Если оба родителя являются носителями мутантной копии одного и того же гена, они могут предать своему ребенку как нормальную копию, так и измененную. Выбор происходит случайным образом.

Таким образом, каждый ребенок у родителей, которые являются носителями мутаций в одном и том же гене, имеет шанс, оцениваемый в 25% (1 из 4) унаследовать измененные копии гена от обоих родителей и, следовательно, оказаться больным. В то же самое время это означает, что существует шанс, оцениваемый в 75% (3 из 4), что ребенок не будет болен данным заболеванием. Оценка вероятности (25% или 75%) одна и та же для каждой новой беременности, и одинакова для мальчиков и для девочек.

Шанс унаследовать от родителей только одну копию измененного гена оценивается в 50% (2 из 4). Если такое происходит, ребенок будет здоровым носителем, как и его родители.

Наконец, существует шанс в 25% (1 из 4), что ребенок унаследует две нормальные копии гена, по одной от каждого из родителей. В этом случае у ребенка не будет заболевания, и он не будет являться носителем.
Процент риска остается одним и тем же при каждой беременности и одинаков как для мальчиков, так и для девочек.

Что происходит в том случае, если ребенок является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?

Иногда ребенок с рецессивным наследственным заболеванием может оказаться первым больным в семье. Несмотря на то, что во многих поколениях родственники могли быть носителями измененного гена, ребенок может оказаться единственным больным в семье, так как оба его родителя являются носителями, и он унаследовал измененные копии гена от обоих родителей.

Тест на определение носительства и пренатальная диагностика (тест во время беременности)

Для людей, у которых есть семейный анамнез рецессивного наследственного заболевания, существует несколько возможностей для обследования. Анализ на выявление носительства может быть проведен парам для выяснения, являются ли оба партнера носителями мутаций в определенном гене. Эта информация может оказаться полезной при планировании беременности. Для некоторых рецессивных заболеваний возможно проведение пренатальной диагностики (во время беременности) для определения, унаследовал ли будущий ребенок заболевание. Данная информация подробно обсуждается в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Аминиоцентез».

Другие члены семьи

Если кто-то в Вашей семье болен рецессивным заболеванием или является носителем, возможно, Вы захотите обсудить это с другими членами Вашей семьи. Это предоставит возможность Вашим родственникам, при желании, пройти обследование (специальный анализ крови) для выявления, является ли человек также носителем. Эта информация также может быть важна для родственников при диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех родственников, у которых есть или будут дети. Подробно данная информация приведена в брощюре «Тестирование носителей»

Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.

Источник

Дегенеративная миелопатия

В этом разделе мы поговорим с вами об основных генетических заболеваниях, которым могут быть подвержены собаки наших пород. Политика нашей работы направлена на то, что бы использовать в разведении максимально проверенных по здоровью собак. Данный момент не является обязательным в системе работы Российской Кинологичейкой Федерации, но является важным моментом племенной работы многих ответственных заводчиков.

ДЕГЕНЕРАТИВНАЯ МИЕЛОПАТИЯ (DM)

Дегенеративная миелопатия собак (DM) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводящее к параличу задних конечностей, является распространенным у некоторых пород собак. Заболевание вызывается нарушением функционирования мотонейронов спинного мозга вследствие дегенерации (упрощения) их нервных окончаний.

Впервые дегенеративная миелопатия была описана более 35 лет назад как спонтанно возникающее заболевание спинного мозга у взрослых особей собак. Считалось, что оно характерно только для породы немецкая овчарка, поэтому его также называли миелопатия немецких овчарок. Позже заболевание встречалось ещё у ряда пород – вельш корги пемброк, боксёр, родезийский риджбек, чесапик-бей ретривер…

Симптоматика

Первые признаки заболевания проявляются уже у взрослых собак, у большинства – в возрасте 8-14 лет. Самое раннее проявление дегенеративной миелопатии начинается с почти незаметной слабости одной или обеих задних конечностей. Со временем можно слышать так называемое «шарканье» когтей задних ног по асфальту. У собаки появляются некоторые трудности со вставанием из положения сидя или лежа.

Появляется потеря равновесия. Хвост собаки становится «неактивным», теряется его подвижность. Если хвост длинный, то может путаться в ногах собаки. Так же на начальных стадиях у животного наблюдается потеря координации, после чего развивается атаксия задних конечностей. Длительность заболевания в большинстве случаев не превышает трёх лет. На последних стадиях миелопатии у собаки практически отсутствуют рефлексы задних конечностей, наступает паралич. Затем заболевание распространяется уже и на передние конечности. При этом проявляются признаки повреждения верхних мотонейронов, что ведёт к восходящему параличу всех конечностей и общей мышечной атрофии. Наступает полный паралич конечностей собаки.

По причине того, что многие заболевания спинного мозга могут иметь схожие клинические признаки, без ДНК-тестирования окончательный диагноз денеративной миелопатии можно поставить только посмертно после проведения гистологического обследования.

Диагностика

Для диагностики заболевания разработан генетический тест (ДНК-тест), который можно проводить в любом возрасте. ДНК-тест позволяет выявить наличие/отсутствие мутантной (дефектной) копии гена, приводящей к данному заболеванию. Так как для дегенеративной миелопатии характерен аутосомно-рецессивный характер наследования, больными будут животные гомозиготные по мутантной копии гена.

На сегодняшний день не существует ни медикаментозного, ни хирургического лечения ДМ, поэтому становится очень важным знать, является ли собака носителем мутантной копии гена. Проведение ДНК-теста позволит снизить частоту рождения больных собак.

Так как это тяжёлое заболевание проявляется только у взрослых собак, предварительно поставить диагноз, определив генотип, можно только с помощью генетического исследования.

Молекулярная генетика (для специалистов)

Основная причина развития ДМ – гомозиготная мутация во втором экзоне (exon2) гена супероксиддисмутазы 1 (SOD1), приводящая к изменению последовательности белка E40K (c.118G>A; p.E40K), в следствие чего начинается строительство дефектных белков E40K, содержащих неправильные аминокислотные последовательности (Awano et al.,2009). Следует отметить, что в исследовании T.Awano все испытуемые собаки были гомозиготные. Тем не менее, некоторые гомозиготные мутантные собаки не имели никаких признаков дегенеративной миелопатии, что свидетельствует либо о неполной пенетрантности гена, либо о том, что болезнь может не проявляться по другой причине (Awano et al., 2009). В 2011 году было обнаружено, что кроме мутации в кодировании белка E40K в гене SOD1, распространенной у большинства пород собак, может возникать мутация и в кодировании белка Thr18Ser (c.52A>T; p.Thr18Ser) у породы Бернский зенненхунд (Bernese Mountain Dog,) (Wininger et al. 2011). После чего в 2014 году были проведены исследования для данной породы собак на предмет обоих вышеуказанных мутаций (Pfahler et al. 2014). Были генотипированы 408 особей Бернского зенненхунда. Проведя исследование Pfahler, S. и его коллеги пришли к выводу, что особи имеющие мутантные копии гена (гетерозиготы) по обоим белкам (p.E40K и p.Thr18Ser) могут создавать аналогичный риск болезни собаки, как и при гомозиготной мутации белка p.E40K (Pfahler et al. 2014). Последние исследования в этой области сообщают об изменчивости в SP110-опосредованной транскрипции генов, которые могут лежать в основе по меньшей мере частичного развития заболевания у породы Вельш-корги пемброк (Ivansson et al. 2016).

В настоящее время существуют десятки многообещающих исследований этого заболевания, но пока что ни одной методики по его лечению разработано не было.

Дегенеративная миелопатия. Два экзона (DM Ex1, Ex2)

Описание

Тяжёлое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводящее к параличу задних конечностей. Вызывается нарушением проводимости мотонейронов спинного мозга вследствие дегенерации нервных окончаний. Анализ включает в себя исследование двух мутаций, встречающихся в породе Бернский зенненхунд.

Интерпритация результатов:

Аутосомно-рецессивный характер наследования (AR)

MM — есть вероятность развития заболевания, ассоциированного с исследованной мутацией. Животное передаст аллель потомству.

NM — здоров, носитель аллеля заболевания. Заболевание, ассоциированное с исследованной мутацией, не будет развиваться. Животное может передать аллель потомству.

NN — здоров, не несет аллель заболевания. Заболевание, ассоциированное с исследованной мутацией, не будет развиваться. Животное не передаст аллель потомству.

Источник

Несовершенный амелогенез / Наследственная гипоплазия эмали левреток (ARAI L / FEH L)

Описание исследования

Наследственное нарушение эмалеобразования, выражаенное в нарушении структуры и минерализации временных и постоянных зубов. Клинически проявляется шероховатостью, истончением и потемнением эмали. У больной собаки зубы часто меньшего размера, заостренны, межзубные пространства увеличены. Основная структура зуба обычно сохраняется на протяжении всей жизни.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Подготовка к исследованию

Требование к биоматериалу

NN Не несет аллель заболевания. Заболевание, ассоциированное с исследованной мутацией, не будет развиваться. Животное не передаст аллель заболевания потомству. NM Носитель аллеля заболевания. Заболевание, ассоциированное с исследованной мутацией, не будет развиваться. Животное может передать аллель заболевания потомству. MM Две копии аллеля заболевания. Высокая вероятность развития заболевания, ассоциированного с исследованной мутацией. Животное передаст аллель заболевания потомству.

Источник

Локусы, аллели, генетические маркеры что это?

В этой статье мы поможем разобраться вам во всех этих терминах, знание которых поможет понять механизм ДНК тест на установление родства, в том числе установление отцовства.

Генетика человека. Главные понятия.

В каждом человеке есть уникальный набор генов, который достается нам от родителей.

При слиянии генов наших родителей внутри нас формируется совершенно уникальный и новый генетический код. Гены располагаются в хромосомах и имеют определенное место.

Так вот, благодаря научным исследованиям были определены участки, где находится конкретный ген, именно его и называют локусом или генетическим маркером.

Гены влияют на наш цвет волос, цвет глаз, цвет кожи и т.д. их многочисленные вариации называются аллелями. Нужно понимать, что ребенок получает по одной аллели каждого гена от отца и от матери.

Как правило аллели имеют противоположные свойства: темные и светлые волосы, высокий и низкий рост. Совокупность аллелей в исследуемых локусах и есть ДНК профиль человека.

Благодаря разнообразию эти аллелей в определенных участках (локусах) можно провести ДНК тест на установление родства. Т.к. ребенок получает половину генетического материала от матери и половину от отца.

Подробнее об аллелях и наследственности.

Т.к. аллели имеют противоположные свойства, один аллель, как правило, более сильный. И этот сильный аллель будет называться доминантным. Аллель, который не проявляется называется рецессивным. В целях отличия доминантных и рецессивных аллелей их обозначают разными буквами. Заглавную букву присваивают доминантному аллелю.

Как проходит тест ДНК

Получив образцы, генетическая лаборатория производит выделение ДНК из взятых мазков.

Далее проводится процедура полимеразной цепной реакции. Для этого достаточно иметь небольшой фрагмент ДНК.

После реакции ДНК-секвенатор проводит автономное тестирование и сравнение образцов. Итоговые данные вносятся сотрудником лаборатории в компьютерную программу, производится расчёт вероятности генетической связи и родства.

Программа сравнивает контрольный образец, предоставленный предполагаемым родственником, с испытуемым образцом.

Установление степени родства проводится по методу 25 STR, это минимальное количество генетических маркеров для точного определения родства.

Метод применяется в мировых лабораториях и обладает исключительно высокой достоверностью. Заключение и результаты тестирования подписываются руководителем лаборатории, заверяются печатью. Руководитель должен иметь действующий сертификат судмедэксперта.

Результат считается положительным, если вероятность совпадения выше 99,9999%.

Уникальность строения ДНК присуща каждому человеку, совпадения невозможны. Молекулы способны хранить полную информацию о наследственности. Именно за счёт этого в современной медицине достигается высокая достоверность тестирования.

Источник