что значит повышенная чувствительность к препарату

Лекарственная гиперчувствительность

Общее описание.

Каждый лекарственный препарат может иметь побочные эффекты: как умеренно выраженные, так и угрожающие жизни. Их развитие возможно на фоне аллергического ответа организма. Другие эффекты от лекарства могут представлять собой токсическое воздействие его на человека.

Причины.

Реакции на лекарственный препарат могут проявляться разными способами. Лекарство способно напрямую раздражать желудочно-кишечный тракт или головной мозг, что приводит к тошноте, рвоте, поносу и головной боли. Иммунный ответ вызывает васкулит, периферическую нейропатию и сывороточную болезнь. Если иммунная система уже сталкивалась с аллергеном прежде, то возникает аллергическая реакция. При повторном контакте с организмом аллерген вызывает выброс гистамина, что приводит к более или менее выраженной аллергической реакции. В некоторых случаях на лекарственный препарат реагируют определенные органы и ткани. Так, при использовании аспирина возможно желудочное кровотечение, а химический гепатит возникает на фоне применения противоэпилептического препарата дилантина.

Признаки и симптомы.

Сывороточная болезнь развивается, когда вещества, образующиеся в ходе иммунных реакций, аккумулируются в различных органах. При этом возможна лихорадка, сыпь, боли в суставах и повреждение нервной системы.

Как непосредственная реакция на некоторые препараты, могут возникать различные заболевания крови, например гемолитическая анемия. Периферическая нейропатия (повреждение нервов) и васкулит (воспаление кровеносных сосудов) могут развиваться как на фоне прямого воздействия лекарства, так и за счет ответа иммунной системы.

Другие реакции гиперчувствительности, которые не являются иммунными, включают рвоту, понос, лихорадку и фоточувствительность (кожную реакцию на солнечный свет). В ответ на введение лекарства также отмечаются головокружение и дезориентация в пространстве.

Диагностика в нашей клинике:

Запись в Пресненский центр: +7 (495) 266-30-55

Источник

Реакции гиперчувствительности при лекарственной терапии

Я остановлюсь на схеме токсического действия парацетамола только для того, чтобы проиллюстрировать дозозависимые и ожидаемые побочные действия лекарств на данном примере. Парацетамол – излюбленный препарат, который применяется англичанами для самоубийства, смысл действия этого препарата состоит в том, что, попадая в организм в больших дозах, ( к примеру в руках самоубийцы), превращение парацетамола в печени в системе цитохрома Р450 приводит к образованию N-ацетил-P-бензохинонимина. Это соединение приводит, в конечном счете, к целому каскаду неблагоприятных побочных действий, в частности, происходит связывание этого соединения с глютатионом, основной разменной монетой гепатоцита, в частности, при обеспечении всех транспортных процессов. Далее, N-ацетил-P-бензохинонимин связывается с внутриклеточными белками, образует необратимые комплексы, под влиянием этого соединения происходит интенсификация пероксидации липидов клеточных мембран, цитоплазматических мембран, внутриклеточных мембран, митохондриальной мембраны, и так далее, и устойчиво повышается клеточный кальций за счет выхода кальция из внутриклеточных депо.

В конечном итоге, такое действие N-ацетил-P-бензохинонимина приводит к истощению запасов клеточного глютатиона, что, собственно, лежит в основе оксидативного стресса. Далее повышается проницаемость мембран, и под влиянием высоких концентраций внутриклеточного кальция стимулируется активность кальций-зависимых протеиназ, в конечном счете, это приводит к смерти клетки посредством механизма или некроза, или апоптоза. Итак, это классический пример дозозависимого или ожидаемого побочного действия лекарства при его передозировке.

Теперь мы поговорим о дозонезависимых и непредсказуемых побочных действиях лекарств. Их можно так же разделить на две группы. Первая – это лекарственная аллергическая реакция или реакция лекарственной гиперчувствительности, которая определяется Рэнгом как «нежелательное побочное действие лекарства, в основе которого лежит доказанный иммунологический механизм», вот это следует подчеркнуть: необходимо доказать наличие иммунологического механизма.

И второй тип – это реакция лекарственной идиосинкразии или лекарственной псевдоаллергии, это патологическая, как правило, повреждающая реакция, иммунологический механизм которой не доказан, и она наблюдается у небольшого числа лиц.

В свою очередь, аллергические реакции или реакции лекарственной гиперчувствительности делятся на 4 подтипа. В основе всех этих типов лежит дисбаланс активности Т-клеток, Т-лимфоцитов.

Итак, первый тип – иммуноглобулин-Е опосредованная или анафилактическая гиперчувствительность, здесь приведен целый ряд примеров – это сенная лихорадка, бронхиальная астма или бронхообструктивная реакция, крапивница, и, обратите внимание, анафилактический шок. В конце лекции будет приведен пример неблагоприятной реакции, где присутствовал в клинической картине анафилактический шок.

Тип 2 – антителозависимая гиперчувствительность, она реализуется на клиническом уровне такими неблагоприятными реакциями, как агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура или аутоиммунный тиреоидит, и так далее.

Третий тип – это гиперчувствительность, опосредованная иммунными комплексами. Этот тип часто часто встречается в практической деятельности врача – это экзогенно-аллергический альвеолит, чаще всего антибиотик-зависимый, аутоиммунный гломерулонефрит, васкулит, обращаю на это внимание, поскольку ниже будет приведен клинический пример иммунокомплексного васкулита у пациентки в нашей клиники, это может быть системная красная волчанка; как классический экспериментальный патофизиологический пример – феномен Артюса, хорошо известный нам из курса патологической физиологии.

И, наконец, четвертый тип реакции лекарственной гиперчувствительности – это клеточно-опосредованная гиперчувствительность, и она нам также хорошо известна на примере туберкулиновой реакции, на примере различных кожных сыпей, ревматоидного артрита, множественного склероза и инсулинозависимого сахарного диабета, сахарного диабета первого типа.

Теперь поговорим о реакциях лекарственной идиосинкразии или реакциях лекарственной псевдоаллергии. Их можно подразделить на две большие группы: идиопатические реакции, природа которых практически не установлена. В качестве примера такой тяжелой идиопатической реакции можно привести редко наблюдаемые, но, как правило, заканчивающиеся весьма печально, примеры тяжелой апластической анемии на введение различных лекарств, в частности, на прием хлорамфеникола.

И, наконец, четыре варианта генетически детерминированных реакций лекарственной идиосинкразии. В основе первого подтипа лежит дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Эта ситуация наблюдается, скажем, при развитии тяжелой анемии, чаще всего гемолитической анемии, на фоне приема целого ряда препаратов – Примахин, Дапсон, Доксорубицин. Подобные анемии вызывают бобы Vicia faba, поэтому у пациентов, дефицитных по глюкоза-6-фосфатдегидрогеназе, при приеме этих бобов или перечисленных препаратов развивается тяжелая анемия, которая также носит название «фавизм».

Далее – тип, обусловленный существованием печеночных порфирий, в основе которых лежит нарушение синтеза гема, и накопление порфиринсодержащих предшественников гема. При наличии скрытых печеночных порфирий прием ряда лекарственных препаратов – барбитуратов, карбамазепина, эстрогенов – может приводить к острым приступам абдоминальной боли, нередко приводящим пациентов на хирургический стол, или к тяжелым преходящим нервно-психическим расстройствам.

Третий подтип лекарственной идиосинкразии – это реакции, обусловленные дефицитом каналов выходов кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц и сердца, так называемых рианодин-рецепторов. Классическим примером служит пример злокачественной гипертензии, которая развивается у этих пациентов при однократном приеме Суксаметония.

И, наконец, довольно распространенный пример реакции лекарственной идиосинкразии, который мы все наблюдаем в практике, но редко подозреваем, что речь идет о лекарственной идиосинкразии – это алкоголь-индуцированная гиперемия и тошнота, которая развивается чаще всего у лиц восточного происхождения. На фоне приема алкоголя дополнительное назначение тех или иных препаратов, в частности, хлорпропамида, вследствие ингибирования альдегиддегидрогеназы, приводит к этому «флешу», к этой тяжелой вспышке неприятной, главным образом, гиперемии у таких пациентов.

Как часто встречается побочно действие лекарств в стационарах? К сожалению, как и по многим показателям, в нашей российской действительности мы не располагаем такой статистикой, но вот примеры из других стран. В частности, в Англии проведено изучение около 19 000 пациентов, лечившихся в различных стационарах, и побочные действия лекарств выявлены у 6,5%, причем доминировали дозозависимые, то есть предсказуемые реакции – 95%, и наблюдались дозонезависимые, непредсказуемые – в 5% случаев.

Во французском исследовании, в котором использовался французский регистр анафилаксии при проведении общей анестезии, наблюдение продолжалось в течение 2 лет, из 13 000 случаев общей анестезии, в 6% случаев были выявлены анафилаксия и идиосинкразия, т.е.примерно 1 на 16 случаев анестезии, причем, лекарственная идиосинкразия наблюдалась в 34% случаев, и иммуноглобулин-Е опосредованная анафилаксия – в 66% случаев. Интересные данные приводят в своей работе Гомес и Доннелли, которые также изучали частоту побочных действий лекарств в стационарах. Оказывается, что побочные действия лекарств приводят в стационар, к госпитализации, около 5% пациентов. Среди самих госпитализированных пациентов побочные действия развиваются у 7 и более процентов пациентов. Надо отметить, что почти 60% пациентов с побочными действиями лекарств, поступающих в стационар, не распознаются врачами, то есть врачи не знают симптомов побочных действий лекарств, и мало думают о возможности побочного действия лекарства, как причины госпитализации. Обращает на себя внимание низкая декларируемость врачами побочных действий лекарств, развивающихся у их пациентов в стационарах, она составляет всего 12%. В целом побочные действия лекарств в стационарах по тяжести распределяются, как тяжелые – в 33%, и летальность среди пациентов с побочными действиями лекарств достаточно высокая и составляет в среднем 3,3%, но приводятся данные значительно выше – 8,5%.

Продолжая рассмотрение проблемы побочного действия лекарств в стационарах, следует отметить, что наиболее частые провоцирующие факторы, приводящие к неблагоприятным реакциям, обусловлены антибиотиками, среди них доминирующее место занимает пенициллин и бета лактамы, нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики, в этом списке классы препаратов приведены по частоте вызываемых ими побочных действий, седативные препараты, антикоагулянты, противоэпилептические средства, блокаторы нейромышечной передачи и рентгеноконтрастные вещества.

В большом исследовании Тонг, проведенном в Гонконге, было показано, что в стационарах лекарственная аллергия наблюдается примерно в 4,2 случаях на 1000 госпитализированных, причем, в спектр побочных действий лекарств входят такие клинические проявления, как кожная реакция – почти у всех пациентов, далее, симптомы системного поражения различных органов и систем – 30%, тяжелые реакции – более 5%. Среди тяжелых реакций Тонг отмечает наличие синдрома Стивена Джонса, токсический эпидермальный некроз и генерализованный эксфолиативный дерматит.

Что мы можем отметить среди амбулаторных пациентов? Среди амбулаторных пациентов частота лекарственной аллергии колеблется, по данным Гомеса, от 2 до 8%, составляя в среднем 5,5%, причем, доминируют иммунологически опосредумые реакции немедленного типа, то есть дозонезависимые – 43%. В первый день лечения частота их составляет 79%, среди них кожные реакции имеют 64% пациентов, наиболее часто провоцирующими факторами служат пенициллины и другие антибиотики – 45%, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты – 12%, другие лекарственные группы – 15%, и в ряде случаев в силу полипрагмазии не удается установить конкретный препарат в общей группе препаратов, назначаемых пациентам, который вызывает побочное действие лекарства. Надо сказать, что наиболее грозным осложнением является анафилактический шок. По данным английских авторов, острая анафилаксия наблюдается в 8,4 на 100 тысяч населения в год, в США регистрируется 1500 случаев смерти в год среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Голландии летальность составляет 2,5% среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Дании частота смерти от анафилаксии составляет 0,3 на миллион населения в год. Наиболее частыми провоцирующими факторами по данным целого ряда авторов, приведенных здесь, служат лекарства, продукты питания и укусы насекомых.

Какова структура наиболее частых причин смерти от острой лекарственной анафилаксии и идиосинкразии в общетерапевтических стационарах? Я привожу здесь свои данные, они базируются на исследованиях в ряде военных госпиталей. Итак, анафилактический шок представлен в 37% случаев, аллергический альвеолит – 37% случаев, фульминантная печеночная недостаточность – 11%, острая костномозговая аплазия – 7,5%, синдром Стивена Джонсона – 3,7%, и токсический эпидермальный некролиз – 3,7%.

Каковы факторы риска, может ли врач прогнозировать появление реакции лекарственной гиперчувствительности? В ряде случаев такую настороженность врач может проявить. Факторами риска являются факторы, зависящие непосредственно от лекарств, далее – факторы, зависящие от режима лечения, и факторы, зависимые от пациента. Среди последних необходимо выделять возраст – чем старше пациент, тем больше риск развития побочных действий, пол – чаще у женщин, чем у мужчин, конкурирующие заболевания, то есть полиморбидность, и, наконец – аллергологический анамнез на вводимые в прошлом лекарственные средства и развивавшиеся лекарственные реакции. Вот последнее положение часто недоучитывается врачами, и при тщательном рассмотрении анамнеза жизни таких пациентов, выявляется, что в детском возрасте они переносили очень тяжелые побочные лекарственные реакции, и нередко, к сожалению, об этом приходится узнавать от их матерей уже тогда, когда состояние пациентов становится практически безнадежным.

Говоря о зависимости от лекарства, следует отметить, что само по себе подавляющее большинство лекарств представляет из себя гаптен, и молекулярная масса лекарств менее 1000 дальтон, и в этой ситуации лекарство не может представлять из себя аллерген. Далее, соединяясь с белком – с гликопротеином или с нуклеиновой кислотой, лекарство образует комплекс, и вот этот комплекс с молекулярной более 1000 дальтон, уже является полным аллергеном, способным вызвать тот или иной тип лекарственной реакции. В результате образования полного аллергена в конечном счете мы можем иметь дело или с антителами и антителозависимой реакцией, или с иммунными комплексами, и, соответственно, с иммунокомплексной патологией или с сенситизированными лимфоцитами, с цитотоксическими лимфоцитами. В случае антителозависимой гиперчувствительности речь может идти о гемолитической анемии, о костномозговой красноклеточной аплазии, я привожу только отдельные примеры, или иммуноглобулин-Е острой анафилаксии. В случае иммунокомплексной патологии речь может идти о сывороточной болезни или об аллергическом бронхоальвеолите. Как примеры, реакции могут быть самые разнообразные. И, наконец, при сенситизации лимфоцитов речь может идти о кожных реакциях, от относительно невинных, в частности, нейровазомоторных реакциях, до тяжелого, тотального некролиза.

Режим лечения также имеет большое значение. По данным Родена, к факторам риска развития гиперчувствительности относятся прерывистые и повторные назначения лекарств, в частности, это более опасно по сравнению с непрерывным лечением. Далее, парентеральное введение служит фактором риска, местное применение – даже введение глазных капель может приводить к тяжелым лекарственным реакциям. И, наконец, полипрагмазия, скажем, при приеме пациентом шести разных лекарств риск развития побочного действия составляет 5%, но при приеме 15 разных лекарств, речь идет о приеме в период госпитализации или амбулаторном лечении, не обязательно одномоментно, риск побочного действия лекарств может возрастать уже до 40% применительно к каждому пациенту. Гиперчувствительность пациентов определяется полом, во-первых, женщины реагируют чаще, как я уже говорил, чем мужчины, и соотношение довольно выраженное – 70% и 30 соответственно, далее – пожилой возраст, и, наконец – полиморбидность, в частности, пожилой возраст во многом служит фактором риска гиперчувствительности. Большое значение имеют и генетические особенности пациентов, в частности, отмечаются этнические различия в лекарственном метаболизме. Например, при применении ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, крапивница чаще отмечается у афроамериканцев, а тяжелый кашель чаще наблюдается у африканского населения и у населения Дальнего Востока. Независимыми факторами риска развития побочных действий лекарств служит китайское происхождение, наличие любого хронического заболевания и наличие бронхиальной астмы. Важен генетический полиморфизм, в частности, учитывая распределение всех на быстрых и медленных ацетиляторов, можно предполагать, что медленные ацетиляторы дают гораздо чаще побочные лекарственные реакции, и такими примерами служат реакции на гидралазин, на прокаинамид, изониазид, кожные реакции и так далее. Далее, имеет значение, как выявлено в последнее время, полиморфизм тумор-некротизирующего фактора, и у таких пациентов определяется, в частности, тяжелая гиперчувствительность к карбамазепину, полиморфизм цитохрома Р-450 – у этих пациентов отмечается гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам.

В заключении я хочу привести пример тяжелой лекарственной гиперчувствительности у пациентки с циррозом печени и неспецифическим язвенным колитом. Это пациентка пожилого возраста 68 лет.

Поступила к нам в клинику с жалобами на боли в левом и правом подреберьях постоянного характера, увеличение в объеме живота, отечность голеней и стоп, высыпания на коже живота и левой голени – болезненные высыпания, на тошноту и рвоту после еды, на жажду, сухость во рту и на выраженную общую слабость.

Анамнез заболевания включает диагноз до 2002 года у пациентки неспецифического язвенного колита и цирроза печени, обусловленного инфекцией вируса гепатита В, на фоне приема 5-аминосалициловой кислоты, в частности, салофалька, это не тотальный колит – дистальный колит, активность этого дистального язвенного колита существенно уменьшилась – практически больная перешла в ремиссию. Прием Зеффикса привел к тому, что на протяжении двух лет у пациентки произошла элиминация вируса гепатита В по тем лабораторным данным, которыми мы располагали, и до 2004 года больная чувствовала себя относительно хорошо. В 2004 году вновь было обнаружено наличие в ДНК вируса гепатита В, и вновь пациентке был назначен Зеффикс, Ламивудин в дозе 100 мг в сутки. В 2005 году при ультразвуковом исследовании у пациентки было обнаружено очаговое образование в седьмом сегменте печени, была проведена биопсия, и в биопсийном материале морфолог выявил доброкачественную нодулярную гиперплазию печени. В марте 2006 года у пациентки произошло обострение заболевания: стали нарастать отеки, увеличился живот в объеме, нарастал асцит, больная отмечала резкое нарастание слабости, присоединились в мае боли в животе. Появление болей в животе, вздутие живота и задержка стула привели к тому, что врач поликлиники, а затем врач бригады Скорой медицинской помощи поставил диагноз «кишечная непроходимость», и больная была направлена на госпитализацию в одну из больниц. При поступлении в больницу в приемном отделении у пациентки исключен острый живот, проведена дезинтоксикационная терапия, и в связи с повышением температуры тела больной назначен ампициллин – повышение температуры было расценено, как наличие пневмонии. Через 2 часа после введения антибиотика у пациентки появились геморрагические высыпания на животе, а в последующем в течение двух суток отмечалась задержка мочеотделения, нарастала олигурия, нарастали явления интоксикации: отсутствие аппетита, тошнота, присоединилась рвота. Такая ситуация была расценена лечащими врачами как неэффективность антибактериальной терапии в лечении пневмонии ампициллином, и ампициллин был заменен на цефазолин. На фоне приема цефазолина геморрагические высыпания распространились: они стали более обширными, появились высыпания на левой голени, усилились явления интоксикации, олигурия практически трансформировалась в анурию.

Вот в этом состоянии больная госпитализирована в нашу клинику. При поступлении объективный статус включал тяжелое состояние пациентки, была нормальная температура, отмечались геморрагические высыпания сливного характера на коже живота и передней поверхности голени, ритмичный пульс сердца, низкое артериальное давление – 80/60 мм ртутного столба. Трудно было выявить, какое артериальное давление наблюдалось на протяжении предшествующих двух суток. То есть практически больная поступила в состоянии шока. Живот увеличен в объеме за счет асцита, печень выступала на 2 см, наблюдалась олигурия. Наличие такого низкого артериального давления, по всей вероятности, можно было объяснить развитием у пациентки лекарственной аллергической реакции первого типа, то есть иммуноглобулин Е-зависимой реакции, приведшей к развитию коллапса.

Так выглядела кожа, кожные высыпания у нашей пациентки, геморрагические сливные высыпания у этой пациентки, которые постепенно распространялись.

В процессе наблюдения с 11 на 12 мая отмечалось распространение геморрагических высыпаний по ногам, животу, поясничной области, появление булл на левой голени, то есть начинался эпидермолиз, нарастала адинамия у пациентки, и, в соответствии с критериями Глазго, нарастали явления энцефалопатии – вплоть до комы. В течение всего периода имела место анурия, и, несмотря на активно проводимые мероприятия – введение вазотоников, глюкокортикостероидов – артериальное давление у пациентки с исходно нормального, и даже тенденцией к высокому, оставалось низким.

Таким образом, больной был поставлен клинический диагноз в форме основного заболевания, сочетанного заболевания, системный аллергический васкулит, обусловленный, по всей вероятности, введением ампициллина, и далее – цирроз печени вирусной этиологии – класс С по Чайлду-Пью. В число осложнений основного заболевания вошли анафилактический шок – по всей вероятности, на основе аллергической реакции первого типа, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, кома смешанного генеза, острая почечная недостаточность как следствие развившегося шока. Далее – портальная гипертензия, печеночная недостаточность, тромбоцитопения, лейкопения, спонтанный бактериальный перитонит. В качестве сопутствующего заболевания – неспецифический язвенный колит. Таким образом, у этой пациентки, по всей вероятности, доминировали как реакции первого типа (резкое падение артериального давления), так и реакция третьего типа – иммунокомплексная опоследованная реакция в виде системного васкулита.

Пациентка погибла, несмотря на все проводимые мероприятия.

В заключении следует отметить, что реакция лекарственной гиперчувствительности регистрируется примерно у 10-20% госпитализированных и у 7% амбулаторных пациентов получение точных эпидемиологических данных затруднено по данным наших зарубежных коллег главным образом по двум причинам: во-первых, вследствие недоучета, обусловленного нежеланием или неспособностью врачей сообщить о побочных действиях лекарства своим пациентам, и, во-вторых, переучетом вследствие не всегда обоснованного применения термина «аллергия», ибо в подавляющем большинстве случаев речь не идет об истиной аллергии, ведь доказать участие иммунологических механизмов очень сложно. И, наконец, вследствие неверной трактовки истории так называемой лекарственной аллергии. Это приводит к неблагоприятным результатам по отношению к пациентам: во-первых, начинает применяться ошибочная тактика лечения, и, во-вторых, отменяются препараты, которые на самом деле не являются виновниками так называемой лекарственной аллергии. Спасибо за внимание.

Источник

Лекарственная гиперчувствительность при оперативных вмешательствах

При применении любых лекарственных препаратов могут развиваться неблагоприятные события, способные повлиять на течение заболевания и состояние пациента.

При применении любых лекарственных препаратов могут развиваться неблагоприятные события, способные повлиять на течение заболевания и состояние пациента [1–4].

Для контроля нежелательных эффектов лекарственных средств (НЭЛС), т. е. любых вредных эффектов, возникающих при применении лекарственных препаратов, организованы международные, национальные, региональные центры. Для описания НЭЛС специалисты используют ряд терминов, позволяющих конкретизировать наступившие события во время лекарственной терапии:

Побочная реакция на лекарственное средство — неожиданный и нежелательный эффект, проявляющийся у больного при приеме лекарственных средств в терапевтической (диагностической, профилактической дозе).

Среди разнообразных побочных реакций важная роль принадлежит реакциям лекарственной гиперчувствительности, которые могут быть аллергическими и неаллергическими и иметь разную степень тяжести:

Лекарственная аллергия — это повышенная чувствительность организма к лекарственному препарату, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Именно участие иммунологического механизма отличает лекарственную аллергию от иных нежелательных эффектов лекарственных средств.

Кроме лекарственной аллергии в практике врача могут встречаться сходные по клиническим проявлениям, но отличающиеся по механизмам развития неаллергические (неиммунологические) реакции. Для обозначения реакций с участием неиммунологических механизмов используются термины «неаллергическая гиперчувствительность» и «неаллергическая анафилаксия» (вместо устаревших «псевдоаллергия», «анафилактоидный») [5].

Неаллергическая гиперчувствительность, мимикрирующая аллергические симптомы, может быть обусловлена неспецифическим высвобождением гистамина (опиаты, радиоконтрастные вещества, ванкомицин); вовлечением брадикинина (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)); активацией комплемента (радиоконтрастные вещества, протамин); индукцией синтеза лейкотриенов (Аспирин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)); ирритантным эффектом (индукция бронхоспазма при высвобождении SO2) [6].

Значимость проблемы

Реакции лекарственной гиперчувствительности, развивающиеся в пред-, интра- и послеоперационном периоде, характеризуются высокой распространенностью, развитием жизнеугрожающих реакций, высокими затратами на их лечение. Симптомы варьируют от легкой крапивницы до смертельного анафилактического шока (3–10% смертельных случаев при оперативных вмешательствах обусловлены такими реакциями). Риск развития периоперативной анафилаксии на общие анестетики оценивается от 1 случая на 3500–13 000 вмешательств до 1 случая на 10 000–20 000 анестезий. При тяжелых реакциях может быть вовлечена только одна система, как правило, кардиоваскулярная. Около 60% немедленных реакций гиперчувствительности во время анестезии связаны с IgE-реакциями на лекарственные препараты (ЛП), однако у 16–50% пациентов не было предшествующего применения анестетиков и, следовательно, возможности сенсибилизации. 28% демонстрируют возвратные симптомы в течение последующих 8 часов [7–9].

Выявление аллергической реакции во время оперативного вмешательства — сверхсложная задача. С одной стороны, уже в предоперационном периоде больной может подвергаться воздействию целого ряда факторов, способных индуцировать реакции гиперчувствительности (профилактическое введение антибиотиков, контакт с антисептиками, латексом, предшествующее обследование с применением рентгеноконтрастных средств, использование анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, седативных лекарств, биологически активных добавок и т. д.) [10–13]. С другой стороны, само оперативное вмешательство, общая анестезия, наркоз являются особыми состояниями, представляющими потенциальную опасность вследствие изменения жизненно важных функций во время анестезии. На этом этапе, когда больной из-за наркоза недоступен контакту, не может предъявить жалобы, когда невозможно распознавание ранних симптомов (зуд, тошнота, чувство «прилива», сердцебиение, удушье и т. п.) или кожных проявлений (пациент укрыт стерильными простынями), выявить «винов­ный» фактор практически невозможно [14–16].

Поэтому необходимо тесное междисциплинарное взаимодействие госпитальных специалистов и аллергологов для выработки стратегий профилактики лекарственной гиперчувствительности у пациентов групп высокого риска.

Основные причины лекарственной гиперчувствительности при оперативных вмешательствах

Анализ причин анафилаксии при оперативных вмешательствах показывает, что на первом месте по частоте возникновения реакций гиперчувствительности (50–70% среди всех причин периоперативной анафилаксии) находятся нейромышечные блокирующие агенты (НМБА).

Второе место по частоте возникновения реакций гиперчувствительности занимает латекс (16,7–22,3%); далее следуют антибиотики (10–20%) и гораздо реже другие лекарственные средства (коллоиды — альбумин, декстран, желатин, хетастарч — 1–2%; апротинин — полипептидный ингибитор сывороточной протеазы — 0,5–5%; протамина сульфат метокурин (диметилтубокурарин) > атракуриум > мивакуриум. Мивакуриум и тубокурарин в настоящее время из-за этого частого побочного эффекта практически не применяются.

Структура молекулы препарата в значительной степени определяет многие его химические свойства. Бензилизохинолиновые соединения состоят из четвертичных аммониевых групп, связанных тонкой цепочкой метиловых групп. Благодаря такому строению они в большей степени, чем аминостероиды, способны подвергаться частичному разрушению в плазме, и они в большей степени вызывают выброс гистамина. Аминостероиды (векуроний, панкуроний, пипекуроний, рокуроний) гистаминвысвобождающим действием не обладают.

Позже было установлено, что у большинства пациентов реакции на миорелаксанты носят IgE-опосредованный характер, хотя атопическая конституция выявляется не всегда. Большее значение имеет фактор предшествующего введения препарата. IgE-зависимый ответ был подтвержден как кожным тестированием, так и тестами in vitro. НМБА относятся к третичным и четвертичным аммониевым соединениям и обладают значительной перекрестной реактивностью.

Такие соединения широко распространены и входят в состав многих лекарственных, косметических средств, пищевых продуктов, дезинфицирующих препаратов и др. Поэтому возможна сенсибилизация при контакте с указанными материалами. Это может быть объяснением того факта, что реакции гиперчувствительности могут развиваться у тех пациентов, которым ранее не вводились НМБА. Последние исследования показали, что аллергические реакции к НМБА могут развиваться у пациентов, принимавших противокашлевые сиропы, содержавшие фолкодин (Галенфол, Фолкомед, Гексапневмин). Этот компонент стимулирует бессимптомную продукцию антител, которые имеют перекрестную реактивность с НМБА. В силу этих обстоятельств противокашлевой сироп Tuxi был исключен из употребления в Норвегии весной 2007 года [23].

Латекс

Латекс — это млечный сок каучукового дерева (Hevea brasiliensis). Латекс состоит из цис-1,4-полиизопрена, безвредного органического полимера, который придает латексу прочность и эластичность. Латекс содержит также несколько видов сахаров, липиды, нуклеиновые кислоты и вызывающие аллергию протеины.

Клинические проявления: анафилактический шок развивается, как правило, через 15–20 минут после индукции анестезии. Симптомы сыпи или крапивница наблюдаются через 2–3 минуты после коллапса и бронхоспазма (или без бронхоспазма). Анафилактический шок может развиваться после контакта с хирургическими перчатками. Имеются сообщения о развитии анафилактического шока при гинекологическом обследовании или проведении стоматологических процедур. Другие клинические проявления — краснота, контактный дерматит или крапивница, ангиоотек, ринит, астма, конъюнктивит [24, 25].

Из латекса было выделено более 200 видов полипептидов. Протеины, которые содержит латекс, вызывают аллергическую реакцию разной остроты. Состав протеина зависит от страны, где выросло каучуковое дерево, а также от процесса производства. Знание процесса производства латекса помогает при диагностировании заболеваний, вызванных латексом. Основные аллергены латекса — Hev b 1; Hev b 3; Hev b 5; Hev b 6; Hev b 7.

Содержат латекс многие применяемые в медицинской практике предметы: хирургические перчатки, клизмы, интубационные трубки, резиновые зубные протезы, дренажи, катетеры и др. Аллергическая реакция может возникнуть после контакта латекса с кожей, слизистой оболочкой, дыхательными путями (оральными, назальными, эндотрахеальными тканями), а также после определенных медицинских процедур. Пациент может также вдохнуть частички латекса непосредственно в медицинском учреждении, где порошок, который содержится в латексных перчатках, находится в воздухе.

К группе риска относят пациентов с аллергическими заболеваниями, частыми хирургическими вмешательствами, а также детей со spina bifida, meningomyelocele, работников резиновой и пищевой промышленности, медицинских работников, контактирующих с изделиями из латекса. Распространенность аллергии к латексу среди медицинских работников колеблется от 10% до 17% (данные для США). При обследовании медицинских работников, контактирующих с латексными изделиями, среди врачей сенсибилизация к латексу выявлена у 1,5%, среди медсестер — у 1,2%, среди лаборантов — у 5,4% (данные ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ). У пациентов со spina bifida и урогенитальной патологией, которые часто подвергаются оперативным вмешательствам, аллергия к латексу выявлена у 24–60% больных и прямо коррелирует с количеством оперативных вмешательств. У больных с менингомиелоцеле распространенность латексной аллергии колеблется от 12% до 67% [25].

В дополнение к этим группам риска следует упомянуть лиц с пищевой аллергией (на бананы, авокадо, каштан, абрикос, киви и др.). Однако не все пациенты с пищевой аллергией потребует исключения контакта с латексом, а также не все пациенты с латексной аллергией будут иметь латексно-фруктовую перекрестную аллергию. Перекрестную реактивность с латексом имеют другие растения (например, фикус), контакт с которыми может вызывать сенсибилизацию.

Повсеместно отмечается рост распространенности аллергии к латексу (с 0,5% в 1980 г. до 20% в 2002). По клинико-эпидемиологическим данным системные реакции на латекс могут принимать жизнеугрожающее течение с высоким уровнем летальности (1% всех реакций на латекс). На долю латекса среди всех случаев периоперативной анафилаксии приходится 20% [9, 26].

Антибиотики

Аллергия к бета-лактамам возникает чаще, чем на другие антибиотики. Клинические проявления самые частые — макулопапулезная сыпь, далее по частоте возникновения следуют крапивница, анафилаксия, синдром Стивенса–Джонсона. При метаболизме бета-лактамов образуются разно­образные гаптены, каждый из которых способен стать причиной развития любых форм лекарственной аллергии (от I до IVa-d типа) [27].

Между препаратами этой группы существует перекрестная реактивность. Между пенициллинами и цефалоспоринами при немедленных IgE-зависимых реакциях 1-го типа документирована перекрестная реактивность у 4–11% пациентов, исследования касаются преимущественно 1-го поколения цефалоспоринов (цефалотин, цефалоридин). При замедленных реакциях перекрестная реактивность бывает очень редко или отсутствует [28, 29].

Ванкомицин является причиной появления «синдрома красного человека» вследствие гистаминолиберации, особенно при быстром внутривенном введении. Гистамин-высвобождающей активностью обладают также некоторые цефалоспорины, тетрациклины.

Генерализованные реакции отмечены при использовании бацитрацина, применяемого для обработки ран на завершающих этапах оперативного вмешательства.

Опиоидные аналгетики

Частота появления реакций гиперчувствительности к морфину, кодеину, меперидину, фентанилу и их производным крайне редкая. Клинические манифестации — анафилаксия, крапивница, бронхоспазм. Основной механизм обусловлен неспецифическим высвобождением гистамина из тучных клеток кожи. Тучные клетки других тканей (желудочно-кишечный тракт, легкие), базофилы менее чувствительны к гистаминвысвобождающему действию опиоидов. Большинство вызываемых опиоидами кожных сыпей проходят самопроизвольно [7–9].

Препараты крови и плазмы

Вызывают немедленные генерализованные реакции в 0,1–0,2% от всех процедур переливания. Анафилактический шок развивается у 1 из 20 000–50 000 больных, получающих переливание крови. Группа риска — больные с дефицитом IgA, в сыворотке крови которых могут присутствовать антитела (класса IgE или IgG) к IgA. Они могут быть причиной анафилактических реакций при повторных введениях крови или заместительных препаратов.

Коллоидные растворы, заменители плазмы

Декстраны (Полиглюсоль, Ронде­феррин, Рондекс, Рондекс-М, Полифер, Лонгастерил 70 c электролитами, моновалентный декстран-1 Fresenius и др.) и желатины (Гелоплазма баланс, Гелофузин, Желатиноль, ХАЕС-стерил — 6%, HAES-стерил — 10%, Плазмастерил Fresenius, Рефортан, Рефортан-плюс, Стабизол, Волекам и др.) широко используются в клинической практике. Помимо основного объемзамещающего действия синтетические коллоидные растворы улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию. Коллоидные растворы в 0,03–0,22% случаев могут вызвать реакции гиперчувствительности разной степени тяжести. Эти реакции проявляются в виде кожных симптомов (крапивница) или могут привести к покраснению лица и шеи. В редких случаях может отмечаться падение артериального давления, развитие анафилактического шока (чаще неаллергического) вследствие неиммунологического высвобождения гистамина. Описаны летальные исходы [20, 21].

Другие препараты

Апротинин (Контрикал, Трасилол, Гордокс и т. п.) — поливалентный ингибитор протеаз. При применении апротинина возможны реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции. Симптомы анафилактической реакции или реакции гиперчувствительности могут варьировать от покраснения, крапивницы, зуда, тошноты, снижения артериального давления, тахикардии или брадикардии, бронхоспазма и отека гортани до гипотензии тяжелой степени и анафилактического шока с летальным исходом в редких случаях. В случае повторного применения апротинина уровень риска развития аллергических/анафилактических реакций возрастает до 5%, особенно у пациентов при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. Механизм развития анафилаксии связан с образованием IgE- и IgG-антител [9].

Протамин — антагонист гепарина. Может повышать интенсивность и длительность действия недеполяризующих миорелаксантов. Фармацевтически несовместим с цефалоспоринами и пенициллинами. Клинические проявления — сыпь, крапивница, бронхоспазм, анафилаксия. Точных данных о распространенности таких реакций нет (ориентировочно от 0,19% до 0,69%, получавших препарат). Риск развития побочных реакций на внутривенное вливание в 40 раз выше у больных с сахарным диабетом, получавших содержащие протамин препараты инсулина. Основные механизмы — IgE- и IgG-опосредованные реакции и вовлечение комплемента [3, 4, 11].

Диагностика лекарственной гиперчувствительности

Сложности диагностики периоперативной лекарственной гиперчувствительности обусловлены не только особым состоянием больного, но и отсутствием стандартизированных рутинных и валидизированных методов диагностики гиперчувствительности для большинства лекарственных препаратов.

В последние два десятилетия к этому вопросу приковано внимание многих специалистов, для получения базы данных о лекарственной гиперчувствительности был разработан специальный вопросник — Drug hypersensitivity questionnare [30]; созданы объединения специалистов Европейских стран: ENDA — European Network of Drug Allergy (prof. A. de Weck) [31]; группа интересов в EAACI — drug hypersensitivity group of interest [32]. В 2009 году вышла позиционная статья по использованию объединенной базы данных по проблемам лекарственной гиперчувствительности [6].

Основные подходы к диагностике лекарственной гиперчувствительности можно сформулировать следующим образом.

Виновный лекарственный препарат идентифицируется на основании совокупности анамнеза, клинических проявлений и целенаправленных диагностических тестов. Кожные тесты могут быть выполнены через 6 недель после острой реакции (исключение — определение триптазы, гистамина при анафилаксии, которые проводятся в первые часы после реакции). Тип тестирования зависит от характера реакции (немедленный или замедленный тип), при необходимости можно провести дозируемый тест [2, 33, 34].

Кожные и провокационные пробы проводятся только по строгим показаниям для жизненно важных ЛП, введение которых может потребоваться в будущем. Осуществляются подготовленным врачом-специалистом в строгой последовательности от менее опасных к более опасным — капельные, прик или скарификационные, внутрикожные. В кожных пробах могут использоваться только стандартизованные лекарственные аллергены [35].

Диагностика с помощью кожных проб проводится только в специальном кабинете, где имеется все необходимое для лечения анафилактической реакции. Осуществляется длительное наблюдение за больным после пробы или провокации. Перед постановкой пробы проводится обязательная оценка риск/польза.

Кожные и провокационные тесты не должны проводиться, если подозреваемый ЛП редко используется, если для ЛП существует альтернатива, если у пациентов был синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или висцеральные (органные) проявления. Тесты не должны проводиться ради удовлетворения любопытства больного, поскольку тесты in vivo могут быть опасны. Для их проведения требуется информированное согласие пациента. Кожные пробы имеют ограниченное применение. При периоперативной гиперчувствительности разработаны протоколы кожных проб с миорелаксантами (чувствительность составляет приблизительно 94%), латексом, бета-лактамными антибиотиками.

Специфическое аллергологическое обследование (тесты кожные) — позволяет выявить признаки конкретного типа иммунного ответа — выработки антител или клеточно-опосредованного ответа на тот или иной агент.

Указанные тесты сами по себе не позволяют установить диагноз или предсказать наличие аллергического заболевания, при корреляции с анамнезом помогают клиницисту в диагностике аллергического заболевания.

Провокационные тесты могут быть положительными при аллергической и неаллергической гиперчувствительности. Опиоиды, протамин, плазмозаменители и другие вещества с гистаминвысвобождающим эффектом не могут использоваться для кожных проб из-за неприемлемо высокого уровня ложно-положительных проб [32, 36].

Дозируемые тесты разработаны для местных анестетиков.

В качестве диагностического теста in vivo в ГНЦ ФМБА НИИ иммунологии используется тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов в полости рта [33].

Лабораторные тесты являются альтернативой тестам in vivo.

Тесты in vitro не всегда предназначены для идентификации винов­ного аллергена. При поздних реакциях некоторые лабораторные тесты рекомендуются для оценки тяжести процесса. Эти тесты не идентифицируют лекарственный аллерген. К ним относятся: анализ клеточных элементов крови (эозинофилия и лимфоцитоз, лейкоцитоз); тесты для уточнения функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, АЛП); определение сывороточного креатинина; анализ мочи (микроскопия и др. — нефрит, протеинурия).

Наиболее эффективные методы лабораторной диагностики для идентификации аллергена: тесты высвобождения гистамина из базофилов и лейкоцитов в контролируемых условиях; определение высвобождения интерлейкинов (ИЛ) после провокации in vitro; CAP-техника (Pharmacia, Uppsala, Sweden) для пенициллоилов G, V, ампициллина, амоксициллина; CAST — Cellular Allergen Stimulation Test и FAST — Flowcytometric Basophil Stimulation Test FLOW-CAST.

Технология CAST (Cellular Antigen Stimulation Test, тест антигенной стимуляции клеток) основана на определении сульфидолейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4), секретируемых примированными IL-3 базофилами под действием аллергенов in vitro. Его также называют провокационным тестом in vitro. Метод патентован, авторы — проф. De Weck и д-р Sainte-Laudy. Благодаря синтезу сульфидолейкотриенов (SLT) de novo анализ CAST® обладает высочайшей специфичностью по сравнению с классическим тестом высвобождения гистамина.

Компанией Buhlmann laboratories также был разработан цитометрический вариант теста стимуляции базофилов — FLOW-CAST® (FAST). Этапы выделения лимфоцитов и стимуляции аллергенами для обоих вариантов, иммуноферментного и цитометрического, идентичны. Но вместо SLT в третьем этапе определяется количество активированных базофилов, экспрессирующих на поверхности антиген CD63 (gp53) в ответ на стимуляцию аллергеном. Тест высокочувствителен и специфичен, особенно при лекарственной гиперчувствительности [6, 7, 9, 15].

При замедленных реакциях — тест трансформации лимфоцитов. Определение пролиферации T-клеток на лекарство in vitro. Преимущества теста — возможность использования с различными ЛП с разным вариантом иммунного ответа, поскольку лекарство-специфичные T-клетки почти всегда вовлекаются в реакции лекарственной гиперчувствительности. Недостатки — сам по себе тест достаточно громоздкий и технически сложный, чувствительность ограничена [28, 29].

Общие принципы ведения больных при возникновении реакций гиперчувствительности

После оценки степени риска обязательная отмена подозреваемого препарата (важный лечебный и полезный диагностический и прием).

Симптоматическое лечение по показаниям: антигистамины внутрь или в/м при гистаминергических процессах; системные глюкокортикостероиды для лекарственно-индуцированной гиперчувствительности (DiHS) и синдрома Стивенса–Джонсона; высокие дозы в/в IgG 1 г/кг/день × 2 дня: при токсическом эпидермальном некролизе [2, 33].

Профилактика

При выявлении аллергии на латекс в предоперационном периоде принимаются все меры для предотвращения дополнительных, независимых факторов риска: должна быть сделана запись об аллергии на латекс в истории болезни и на браслете больного; должны быть предупреждены бригада хирургов, сестры и анестезистки. Операционная должна быть подготовлена накануне, чтобы предотвратить высвобождение частиц латекса, и больной должен быть первым в операционном списке. Надпись «Аллергия на латекс» должна быть размещена на дверях операционной.

Для больных, у которых выявлена реакция на гистаминолибераторы, проводится премедикация с антигистаминными препаратами и стероидами. Больным, у которых во время анестезии отмечались осложнения типа аллергической или неаллергической анафилаксии, бронхоспазма, крапивницы, назначить обследование аллерголога [43]. Консультация аллерголога необходима при сомнениях в диагнозе лекарственной аллергии; при сомнениях в роли лекарственного препарата как виновного аллергена; для соответствующей оценки и специфического аллергологического обследования; при необходимости проведения десенситизации лекарственным препаратом [44].

Заключение

Возникновение реакций гиперчувствительности при оперативных вмешательствах является серьезной медико-социальной проблемой. Драматические последствия возникающих непрогнозируемых осложнений лекарственной терапии нередко становятся предметом жалоб и судебных разбирательств. Учитывая высокий медико-юридический и страховой риск при оперативных вмешательствах, в том числе связанных с непереносимостью, требуют от врача четкой документации на всех этапах ведения пациента.

Эта документация должна включать детальное описание случая (семиология, хронология для всех принимаемых лекарств), детальное описание тяжести симптомов, включая лабораторные анализы (при подозрении на серьезные реакции, например, триптаза при анафилаксии). Врачу необходимо провести оценку временной взаимосвязи между приемом лекарств и развившимися симптомами (график для ЛП, принимавшихся последний месяц), факторов риска (связанных с болезнью и самим пациентом), разработать направления дифференциального диагноза. После постановки диагноза и выявления причинно-значимого лекарственного аллергена (идентификация — тесты in vitro и in vivo) необходимо дать рекомендации пациенту по алгоритмам безопасного лечения, при необходимости — решение вопроса о десенситизации. Важно научить больного принципам профилактики, которые учитывают индивидуальные факторы риска.

Несмотря на то, что атопическая конституция не повышает риск развития сенсибилизации к пенициллину, больным, страдающим бронхиальной астмой, дерматитами, не назначаются препараты пенициллинового ряда и их производные. Это обусловлено тем, что у атопиков приобретенные реакции к бета-лактамам протекают тяжелее. Больным, у которых во время анестезии отмечались осложнения типа аллергической или неаллергической анафилаксии, бронхоспазма, крапивницы, назначить обследование аллерголога. Главный метод лечения лекарственной аллергии — элиминация виновного аллергена и рациональное решение проблем лекарственной гиперчувствительности — это (почти всегда) поиск достойной альтернативы непереносимому лекарству.

Развитие отношений сотрудничества с пациентом, понимание механизмов развития аллергии, знание паттернов лекарственной гиперчувствительности, образование пациентов позволят свести к минимуму число осложнений лекарственной терапии и облегчить последствия наступившей аллергической реакции.

О всех возникших нежелательных эффектах лекарственной терапии необходимо направить информацию в Федеральный центр мониторинга и безопасности лекарственных средств (ФЦМБЛС) и соответствующий региональный центр.

Литература

СГМУ им. В. И. Разумовского, Саратов

Источник