что значит противоконгестивное средство альфа адреномиметик

Альфа-адреномиметики

Альфа-адреномиметики — группа медикаментозных препаратов, результат действия которых связан со стимуляцией адренорецепторов, расположенных во внутренних органах и сосудистых стенках. Все адренорецепторы делятся на несколько групп в зависимости от локализации, опосредуемого эффекта и способности образовывать комплексы с активными веществами. Альфа-адреномиметики возбуждающее действуют на альфа-адренорецепторы, вызывая определённый ответ организма.

Что такое альфа-адренорецепторы

А₁-адренорецепторы располагаются на поверхностных мембранах клеток, в области синапсов, реагируют на норадреналин, который выделяется нервными окончаниями постганглионарных нейронов симпатической нервной системы. Локализуются в артериях мелкого калибра. Возбуждение рецепторов вызывает сосудистый спазм, гипертензию, снижение проницаемости артериальной стенки, уменьшение проявлений воспалительных реакций в организме. А₂-адренорецепторы располагаются вне синапсов и на пресинаптической мембране клеток. Реагируют на действие норадреналина и адреналина. Возбуждение рецепторов вызывает обратную реакцию, которая проявляется гипотензией и расслаблением сосудов.

Общие сведения об адреномиметиках

Альфа- и бета-адреномиметики, которые самостоятельно связываются с чувствительными к ним рецепторами и вызывают эффект воздействия адреналина или норадреналина, называются средствами прямого действия. Результат воздействия препаратов может происходить и непрямым действием, которое проявляется стимуляцией выработки собственных медиаторов, препятствуют их разрушению, способствует увеличению концентрации в нервных окончаниях.

Адреномиметики назначаются в следующих состояниях:

Действующие вещества, относящиеся к фармакологической группе Альфа-адреномиметики

Ниже приведён список действующих веществ, относящихся к фармакологической группе Альфа-адреномиметики (коды АТХ и перечень торговых названий, связанных с этой группой).

Источник

Адреналин и компания

Обзор адреномиметиков — механизм действия, побочные эффекты и особенности приема препаратов этой группы

Адреномиметики — это обширная фармакологическая группа лекарственных препаратов, связывающихся с адренергическими рецепторами человеческого организма. Ее представители имеют различный механизм действия, а, следовательно, фармакологические и побочные эффекты у них тоже различаются. Вспомним, как именно работают препараты этой группы, какие неблагоприятные реакции могут возникать при их применении и о чем необходимо предупреждать покупателей при отпуске таких ЛС.

Общая информация об адреномиметиках

Известно, что в адренергических синапсах возбуждение осуществляется за счет нейромедиатора норадреналина. В ответ на импульс он высвобождается в синаптическую щель и взаимодействует с адренорецепторами постсинаптической мембраны. В зависимости от чувствительности к химическим соединениям выделяют α- и β-адренорецепторы. Их, в свою очередь, подразделяют на подклассы — α1-, α2-, β1-, β2-, β3‑адренорецепторы [1].

Современная классификация адреномиметиков предполагает их систематизацию на основе их тропности в отношении α- и β-адренорецепторов [1–3]:

Стимулирующие α- и β-адренорецепторы (неселективные адреномиметики):

Стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы:

Стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы:

β3‑рецепторы на сегодняшний момент не имеют клинического значения.

Таблица 1: Основные эффекты, связанные со стимуляцией α- и β-адренорецепторов [1–3]

Следует отметить, что многие адреномиметики, особенно неселективные, используются, как правило, при интенсивной терапии и оказании неотложной помощи. Так, адреналин показан для лечения остановки сердца, анафилаксии, норадреналин применяется при шоке и гипотонии, а дофамин применяют при блокаде и остановке сердца и брадикардии. Очевидно, что первостольникам отпускать такие препараты приходится довольно редко.

Гораздо чаще провизорам и фармацевтам приходится сталкиваться с селективными адреномиметиками. Им мы и уделим особое внимание.

Препараты, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы

Агонисты α1‑адренорецепторов (α1‑адреномиметики)

Связывание агонистов с α1‑адренорецепторами приводит к индукции выработки инозитол трифосфата и диацилглицерола и, как следствие, высвобождению кальция Ca2+ [3, 4].

Фенилэфрин — стимулятор постсинаптических α1‑адренорецепторов, проявляет общий и местный эффекты.

При системном применении влияет в основном на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление, оказывает стимулирующее действие на головной и спинной мозг. На сердце непосредственно не влияет.

При местном применении в офтальмологии расширяет зрачок, улучшает отток жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. При местном использовании в ЛОР-практике уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, а также восстанавливает дыхание.

Селективное связывание с α1‑адренорецепторами может привести к повышению артериального давления. Кроме того, фенилэфрин способен вызывать как тахикардию, так и брадикардию [3].

О чем предупредить клиента?

Отпуская препараты фенилэфрина, нужно подчеркнуть, что при их применении следует соблюдать дозировку и рекомендуемую кратность применения во избежание развития сердечно-сосудистых эффектов — повышения артериального давления и рефлекторной брадикардии. Кроме того, необходимо предупредить о важности хранения препарата вдали от детей: при случайном приеме деконгестантов внутрь возможно резкое повышение артериального давления, развитие желудочковой экстрасистолии и брадикардии, требующих реанимационных мероприятий.

Агонисты преимущественно α2‑адренорецепторов: системные α2‑адреномиметики

Возбуждение постсинаптических α2‑адренорецепторов центральных адренергических нейронов и ядер солитарного тракта имеет тормозящее влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга и сосуды. Это приводит к снижению давления, замедлению сокращений сердца, снижению периферического тонуса сосудов почек.

Метилдопа — α2‑адреномиметик, который влияет на центральные механизмы регуляции артериального давления. В организме после прохождения через гематоэнцефалический барьер превращается в альфа-метилнорадреналин, стимулирует α2‑адренорецепторы пресинаптической мембраны вазомоторного центра продолговатого мозга и тормозит симпатическую импульсацию к сосудам [5].

Применяется для лечения артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести. Однако метилдопа, как и другие α2‑адреномиметики, не относится к препаратам выбора для лечения этого заболевания и назначается сугубо индивидуально, под контролем врача и при оценке соотношения «польза от применения/риск побочных эффектов».

К недостаткам метилдопы, которые значительно сужают возможности ее применения как антигипертензивного препарата, относятся:

В то же время, метилдопа, в отличие от многих препаратов первой линии для лечения артериальной гипертонии, может применяться во время беременности при гестационной гипертензии [6]. Он относится к категории В по действию на плод — изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на ребенка.

Наиболее распространенные неблагоприятные реакции: артериальная гипотензия, сухость во рту, седация. При повышении дозировок может возникать угнетение дыхания и сонливость.

О чем предупредить клиента?

Отпуская препарат метилдопа, следует рассказать покупателю, что при резком снижении дозы или прекращении приема ЛС может развиваться синдром отмены. Для его предупреждения необходимо постепенно снижать дозу (в соответствии с рекомендациями врача).

Также нужно обратить внимание клиента на то, что во время лечения препаратом не рекомендовано вождение транспортных средств и занятие требующими повышенного внимания видами деятельности. В дальнейшем степень ограничений определяется индивидуально, в зависимости от переносимости препарата.

Агонисты преимущественно α2‑адренорецепторов: местные

Известно, что α2‑адренорецепторы регулируют объем сосудистой сети носовых раковин. Именно влияние на этот тип рецепторов считается наиболее эффективным рычагом воздействия на размер носовых раковин и объем полости носа [7].

За счет возбуждения адренорецепторов в слизистой носа α-адреномиметики вызывают сужение сосудов, уменьшая местную гиперемию и отек. Облегчают носовое дыхание. Действие наступает, как правило, через несколько минут, но его продолжительность варьируется у разных препаратов.

Таблица 2: Продолжительность антиконгестивного эффекта агонистов α2‑адренорецепторов [8]

При местном применении практически не абсорбируются, а концентрация в плазме, как правило, аналитически не определяется. Исключение составляет нафазолин: по некоторым данным, он оказывает существенное резорбтивное действие, однако сведения о его биодоступности и концентрациях в сыворотке отсутствуют. Также пока неясно, чем вызван возможный системный эффект нафазолина — непосредственной абсорбцией со слизистой оболочки полости носа или всасыванием проглоченной части препарата в желудке [7].

Наиболее распространенные побочные эффекты местных сосудосуживающих препаратов — раздражение слизистой оболочки носа, жжение, сухость, покалывание. При длительном применении в высоких дозах возможно нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления.

Все топические сосудосуживающие препараты способны вызывать синдром «рикошета». При длительном и частом их применении угнетается эндогенная выработка норадреналина, синтезируемого в адренорецепторах, что вызывает снижение чувствительности гладкой мускулатуры сосудов полости носа к эндогенному норадреналину. Традиционно считается, что длительное (свыше 14 дней) использование топических сосудосуживающих препаратов вызывает выраженный отек в полости носа, назальную гиперреактивность и ремоделирование слизистой оболочки [7].

О чем предупредить клиента?

Отпуская местные сосудосуживающие препараты, необходимо напомнить покупателю о:

Агонисты β-адренорецепторов (β-адреномиметики)

Препараты этой группы можно разделить на три подгруппы:

Механизм действия β2‑адреномиметиков основан на стимуляции β2‑адренорецепторов и активации аденилатциклазы с последующим увеличением образования цАМФ, который, в свою очередь, стимулирует работу кальциевого насоса, перераспределяющего ионы кальция. В результате концентрация кальция в миофибриллах снижается. β2‑адреномиметики расширяют бронхи, кровеносные сосуды, способствуют дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина, а также снижают проницаемость кровеносных сосудов и тормозят секрецию слизи в бронхах.

Таблица 3: Сравнительная характеристика основных β-адреномиметиков [9]

Источник

АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Т.А. Зацепилова, доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова

a₁-адренорецепторы являются постсинаптическими, a₂-адренорецепторы – пресинаптическими, постсинаптическими и внесинаптическими.

Адренорецепторы

Гладкие мышцы сосудов

Сфинктеры мочеполовой системы

Радиальная мышца радужной оболочки

Гладкие мышцы сосудов

Окончания адренергических нервов

Снижение выделения норадреналина

Адренорецепторы посредством G-белков связаны с различными эффекторными белками и регулируют их активность.

a₂-адренорецепторы посредством G_i-белка снижают активность аденилатциклазы и уменьшают синтез цАМФ.

Классификация адреномиметиков

Препараты, входящие в эту группу, возбуждают a₁-адренорецепторы, локализованные в сосудистых областях. Их основные фармакологические эффекты – сосудосуживающий, повышение АД.

Фенилэфрина гидрохлорид (Мезатон) не является катехоламином и практически не разрушается ферментом катехол-о-метилтрансферазой. Он оказывает продолжительное действие и эффективен при приеме внутрь. Фенилэфрина гидрохлорид вызывает сужение артериол и повышение артериального давления (при этом возможно развитие рефлекторной брадикардии). Препарат вызывает расширение зрачков (не влияя на аккомодацию) и понижает внутриглазное давление. Мидриатический эффект продолжается несколько часов. Применяют фенилэфрина гидрохлорид для повышения артериального давления при коллапсе и гипотонии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект при внутривенном введении продолжается 20 минут и 40-50 минут – при подкожном введении. Препарат используют для пролонгирования действия местных анестетиков, а также для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при ринитах. Благодаря сосудосуживающему действию уменьшается ощущение заложенности носа. Он входит в состав комбинированных препаратов Анаколд, Виброцил, Колдакт, Колдрекс, Полидекса с фенилэфрином, Ринза, Ринопронт, Терафлю и др. Побочными эффектами при применении фенилэфрина гидрохлорида могут быть нарушения сердечного ритма и повышение артериального давления. Препарат противопоказан при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, склонности к спазмам коронарных сосудов.

Мидодрин (Гутрон) по фармакологическим свойствам аналогичен фенилэфрину гидрохлориду. Применяется главным образом для повышения АД при различных гипотонических состояниях. Мидодрин может применяться при самопроизвольном мочеиспускании, поскольку возбуждает a₁-адренорецепторы сфинктера мочевого пузыря и мочеиспускательного канала и повышает их тонус. Следует иметь в виду, что мидодрин относится к допинговым препаратам и запрещен к применению у спортсменов.

2) a₂-адреномиметики (стимуляторы a₂-адренорецепторов)

Ксилометазолин (Галазолин, Длянос, Ксимелин, Отривин), Нафазолин (Нафтизин, Санорин), Оксиметазолин (Називин, Назол), Тетризолин (Тизин).

Препараты, входящие в эту группу, возбуждают постсинаптические a₂-адренорецепторы гладких мышц сосудов. Их основный фармакологический эффект – сосудосуживающий. Применяются местно в виде капель и спрея для носа. При интраназальном введении уменьшают отечность слизистой оболочки носовых ходов и придаточных пазух, облегчают носовое дыхание. По химическому строению они являются производными имидазолина. Оказывают более длительное местное сосудосуживающее действие, чем фенилэфрина гидрохлорид. В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов их действие продолжается от 6-8 часов до 10-12 часов. Не следует применять эти препараты более трех раз в сутки, так как возможно появление тахикардии и повышение артериального давления. Препараты противопоказаны при гипертонической болезни, тахикардии, выраженном атеросклерозе.

Международное непатентованное название

Источник

Что значит противоконгестивное средство альфа адреномиметик

adrenoceptor messenger RNA with prolonged in vivo infusion of isoprenaline // Eur. J. Pharmacol. – 1993. – № 247. – P. 131-138.

Медикаментозное лечение – самая важная часть в комплексе оздоровительных мероприятий при БА [18,21,31]. В патогенезе БА основную роль играет воспаление [45,47] и, как одно из проявлений, гиперреактивность бронхов (airwayhyperresponsiveness) [1,46,91]. Поскольку воспаление оказывает значительное влияние на клинические проявления астмы [92,97], подавление воспалительной реакции является существенной частью терапии [149,161,195]. В то же время неясными остаются некоторые механизмы действия доступных противоастматических лекарств, которые условно могут быть разделены на бронходилататоры (β-агонисты, антихолинергические препараты и теофиллины) и противовоспалительные препараты (кромогликат натрия, недокромил натрия и кортикостероиды) [89,140,166].

В течение последнего времени поиск эффективных лекарственных средств для лечения БА продолжается [44,65,87,108].

В настоящее время некоторые авторы считают целесообразным назначение противовоспалительных средств, отказываясь от традиционно используемых бронходилататоров, в том числе и β2-агонистов. По их мнению, β2-агонисты не оказывают воздействия на процесс воспаления [134,163]. За счет быстрого купирования клинических проявлений астмы эти препараты лишь маскируют лежащий в основе воспалительный процесс [204,206], и акцент в астматической терапии на β2-агонисты может привести к росту смертности от БА [59,176,190]. Другие авторы, напротив, считают, что, кроме мощного бронходилатационного действия, β2-агонисты подавляют выброс медиаторов из эффекторных клеток воспаления [168,179], усиливают мукоцилиарный транспорт [194,200] и таким образом, опосредованно влияют на процесс воспаления [153,186].

В 1991 году C.-G.Lofdahlи N.Svedmyr поставили такой вопрос: «β2-адрено- миметики – друзья или враги?» [169,170] и до сегодняшнего дня он остается актуальным. Ответ на него кажется очевидным [208,210]. Но так ли это на самом деле? Селективные бета2-адреномиметики (сальбутамол, тербуталин), оказывающие прямое бронхорасширяющее действие [89,150,220], остаются наиболее эффективными симптоматическими противоастматическими препаратами [87,199]. Миллионы больных БА регулярно пользуются симпатомиметиками [162,203] в ингаляциях [90] для купирования приступов удушья как амбулаторно [77], так и в стационаре [75].

Преимущественное влияние разных адренергических (а также антиадренер- гических) веществ на различные адренорецепторы организма [24,159] определяет не только особенности их фармакологического действия, но и показания (и противопоказания) к их практическому использованию в медицине [73,213].

Адреналин, норадреналин, дофамин и другие аналогичные амины, содержащие оксигруппу в положениях 3 и 4 ароматического ядра, носят название катехоламинов [43,61 ].

Адреналин, норадреналин и ряд синтетических и природных соединений, сходных с ними по химическому строению и обладающих адренергической активностью, имеют применение в различных областях медицины [61,70]. Широко применяются также вещества, обладающие антиадренергической активностью, то есть тормозящие функции адренорецепторов [110,174].

Адреналина гидрохлорид (А) – это универсальный стимулятор адренергической системы, мощный бронходилататор, уменьшающий бронхоспазмы в результате стимуляции β-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов и подавления высвобождения из тучных клеток гистамина под влиянием антигена. Оба эффекта можно получить и при использовании других β-стимуляторов. Кроме того, он уменьшает застойные процессы в легких, так как суживает артериолы легких [62,70].

А оказывает прессорное действие. Механизм ответственный за возрастание систолического АД, наблюдаемый после высвобождения А или его введения в организм, связано с его положительным инотропным и хронотропным действием на сердце (преобладает влияние (β1-рецепторов) и индуцируется вазоконстрикция многих сосудистых областей (α-рецепторы). А также активирует β2-рецепторы определенных сосудов, что ведет к их дилятации; оказывает деконгестивный эффект (стимулирует α-рецепторы, что вызывает спазм бронхиальных сосудов и уменьшает отек бронхов). Окончательно общее периферическое сопротивление может снизиться, что объясняет падение диастолического давления, которое иногда наблюдается при инъекции А [21,27].

А хорошо всасывается после подкожного и внутримышечного введения. Начинает действовать быстро, но эффект непродолжителен. Бронхорасширяющий эффект начинается через 5-10 минут и достигает максимума через 20 минут после подкожного введения. Длительность эффекта не превышает 2-3 часа.

Следует отметить, что, А наиболее действенен при подкожном введении [86]. А. хорошо распределяется во все ткани организма. Метаболизируется в нервных окончаниях симпатических нервов, печени и других тканях, превращаясь в неактивные метаболиты: под действием катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ) – в метанефрин, а под действием МАО – в ванилинминдальную кислоту. А выводится из организма с мочой, главным образом, в виде метаболитов и их конъюгатов[27,61]. С.А. Сан (1986) рекомендует вводить А подкожно для купирования приступа БА в следующих дозах в зависимости от массы тела больного: меньше 60 кг – 0,3 мл 0,1% раствора (0,3 мг); 60-80 кг – 0,4 мл 0,1% раствора (0,4 мг); больше 80 кг – 0,5 мл 0,1% раствора (0,5 мг).

Противопоказаниями к применению А являются: гипертоническая болезнь, обострение ИБС, сахарный диабет и токсический зоб.

С тех пор, как стали появляться препараты, оказывающие более избирательное действие, в клинике реже используют адреналин, изадрин и эфедрин [13,86].

Фенотерол (Ф) является более избирательным стимулятором β2 – адренорецепторов. Оказывает сильное и продолжительное действие на бронхи, при минимальном влиянии на функции ССС: не усиливает силу и частоту сердечных сокращений. Наряду с бронхолитическим действием, усиливает функцию мерцательного эпителия и ускоряет мукоцилиарный транспорт. Быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, выделяется с мочой около 30% от дозы в ингаляционной форме; в верхних отделах тонкого кишечника всасывается около 60% дозы при приеме внутрь. Период полураспада равен 6-7 ч, нетоксичен. Наилучшим способом применения является ингаляционный, так как при этом достигается немедленная ответная реакция – максимальная на 15-й минуте, длительность действия более 6 ч.[27,61].

Появление мышечной дрожи при первом назначении Ф не должно быть причиной отмены препарата. В последующие дни часто происходит адаптация и эта реакция исчезает.

Нарушение проходимости бронхов при БА в значительной мере зависит от тонуса гладкой мускулатуры, регуляция которого опосредуется различными видами рецепторов. Бронхоконстрикция или бронходилатация является интегральным ответом, в формировании которого принимают участие различные виды рецепторов, локализованных в стенке бронхов (альфа-адренергические, бета-адренергические, М-холинергические, гистаминергические, гидрокситриптаминергические и др.) [50,67,159].

По современным представлениям, начальным звеном в цепи событий, приводящих к специфическому ответу клетки, является взаимодействие биологически активного вещества (лиганда) с его рецептором [99,109]. При связывании рецепторов с их агонистами развиваются физиологические или фармакологические клеточные реакции [107]. В отличие от агонистов, антагонисты, связываясь с рецепторами, не вызывают физиологического или фармакологического ответа, но могут блокировать эффекты агонистов [79,94].

Известно, что в гладких мышцах бронхов адренорецепторы делятся на несколько пулов. Наиболее полно охарактеризованы альфа- и бета-адренорецепторы. В настоящее время среди них идентифицированы субпопуляции: альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2, бета-3, альфа-1а, альфа-1в, альфа-1с, альфа-2а, альфа-2в-адренорецепторов [50,94]. Стимуляция адренорецепторов осуществляется эндогенными или экзогенными лигандами (норадреналином, высвобождающимся из нервных окончаний парасимпатической нервной системы, изадрином, алупентом, адреналином, секретируемым надпочечниками и циркулирующим в крови, и другими) [105,182].

При электрофизиологических экспериментах на полосках гладкой мускула- гуры бронхов было показано, что по крайней мере, в верхних отделах дыхательных путей человека симпатическая нервная система (адренергическая) не принимает непосредственного участия в регуляции сокращения гладкомышечных клеток. Эти же эксперименты продемонстрировали центральную роль парасимпатической (холинергической) иннервации при бронхоконстрикции [79,94].

После того, как нервный импульс достигает холинергического нервномышечного синапса и деполяризует его, происходит выброс ацетилхолина в межсинаптическую щель. Ацетилхолин сигнализирует об этом событии м3- холинорецептору. Важно отметить, что именно на этом уровне у бета-агонистов появляется возможность косвенно модифицировать этот сигнал, уменьшая его за счет бета-адренорецепторов на холинергических нервах, и тем самым модулировать активность парасимпатической иннервации [50,94,121].

Одним из основных патогенетических последствий воспаления дыхательных путей, а также терапии больных БА бета-агонистами, является генерализованное нарушение бета-адренергической рецепции [125,156]. Концепция Szentivanyi (1968) подтверждается результатами исследований последнего десятилетия, посвященных механизмам формирования гиперреактивности бронхиального дерева. Они свидетельствуют о том, что десенситизация бета-рецепции, являемая в дыхательных путях астматиков [94,217], может быть следствием действия воспалительных медиаторов [148,198]. Важность частичной блокады бета-рецепции в развитии гиперреактивности определяется тем, что эта рецеп- торная система принимает участие в контролировании всех процессов [175], определяющих проходимость бронхов (таблица 1).

Бета-адренергическая рецепция контролирует:

Развитие легких плода

Функцию эпителия бронхов

Тонус гладкой мускулатуры бронхов

Пролиферацию гладкой мускулатуры бронхов

Функциональную активность тучных клеток

Функциональную активность вторичных

Функциональную активность Т-лимфоцитов

Секрецию подслизистых желез

Функциональную актив-ть парасимпатических ганглиев бронхов.

Бета2-агонисты оказывают бронходилатирующее действие не только путем релаксации гладкой мускулатуры, но также за счет участия в регуляции нейротрансмиссии в дыхательных путях, что осуществляется через преганглионарные бета2-рецепторы на чувствительных и двигательных нервах бронхиального дерева [153,220].

Блокада этих рецепторов у больных БА может вести к заметному увеличению освобождения ацетилхолина и тяжелому бронхоспазму [3,108].

О значимости бета-адренергической рецепции свидетельствует ее роль в развитии легких плода. Наличие бета-рецепторов на гладкой мускулатуре на всем протяжении дыхательных путей, от главных бронхов до терминальных участков, как и функционирование холинергических нервов, доказано исследованиями invitroлегких эмбрионов экспериментальных животных (морских свинок).

Демонстрируются спонтанные ритмичные сокращения конечных участков дыхательных путей, вызывающие движение легочной жидкости.

Полагается, что регулируемый бета-рецепцией и вагусомбронхомоторный тонус и ассоциированная спонтанная активность, которые движут легочную жидкость вдоль дыхательных путей, служат поддержанию равного положительного давления в локализованных участках бронхиального дерева, что в свою очередь является стимулом пролонгированного роста легких [92,93,207].

Исследованиями последних лет обнаружено, что лекарственные препараты из группы бета2-агонистов адренергических рецепторов являются одними из наиболее эффективных бронхолитических средств при терапии обструктивных заболеваний легких [43,211], и обладающими широким спектром фармакологических влияний на организм [149,202].

Наряду с основным бронходилатирующим эффектом, бета-2-агонисты обладают антиаллергическими свойствами, изменяют функцию мерцательного эпителия бронхов и мукоцилиарный транспорт [225]. Бета2-агонисты участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, вмешиваются в метаболизм калия, липидов, инсулина, глюкозы и др.

Селективные бета2-агонисты адренергических рецепторов чаще всего используются в виде трех лекарственных форм: ингаляционной, таблетированной, инъекционной. От способа введения лекарственного препарата зависит продолжительность бронхорасширяющей активности препарата, что немаловажно при лечении острой и хронической бронхолегочной обструкции.

Благодаря отсутствию существенного влияния на β1-адренорецепторы препараты этой (β2-адреномиметики) группы достаточно редко вызывают побочные реакции, в том числе тахикардию, тремор, головную боль и др. Основной недостаток большинства бета-адреномиметиков – короткая продолжительность действия (4-6 ч), которая обусловливает необходимость многократного их применения на протяжении суток [163,212]. Быстрое снижение концентрации короткодействующих бета-адреномиметиков способствует возникновению приступов удушья в ночное время [133,222,226].

В конце 80-х годов были созданы пролонгированные бета2-адреномиметики (сальметерол, формотерол), длительность действия которых превышает 12 ч, что позволило назначать их всего 2 раза в сутки [81,84,130].

В отличие от сальбутамола и других традиционных симпатомиметиков эффект новых препаратов наступает не так быстро [49,87], поэтому они скорее предназначены не для купирования приступов удушья, а их профилактики 137,192]. К сожалению, сегодня трудно однозначно ответить на вопрос о целесообразности длительного профилактического применения бета2-адреномиметиков при БА. Некоторые исследователи полагают, что регулярное использование таких препаратов может ухудшить прогноз при этом заболевании [73,213]. В 60-х годах было отмечено, что внедрение в клиническую практику неселективного бета-адреномиметика [182] изопреналина сопровождалось повышением смертности больных Б А [95,104]. Позднее в Новой Зеландии, где регулярная терапия бета-адреномиметиками является обычной практикой, вновь наблюдался подъем смертности [131,146]. Авторы двух исследований вязали его с применением фенотерола [176,191]. Наибольшие дискуссии пульмонологов вызвала статья M.Searsи соавт., опубликованная в журнале Lancetв конце 1990 г [203]. У 64 больных БА двойным слепым методом были сопоставлены результаты 24-недельной терапии фенотеролом (4 раза в сутки ежедневно) и плацебо. При необходимости для купирования приступов удушья больные дополнительно использовали бета2-адреномиметики. Целью этойработы было определить влияние регулярного применения бета2- адреномиметика на течение БА, которое оценивали на основании 7 показателей (максимальная скорость выдоха в утренние и вечерние часы, наличие приступов удушья и частота использования бронходилататоров в дневное и ночное время, необходимость в коротком курсе глюкокортикоидов). Регулярная терапия фенотеролом обеспечивала лучший контроль симптомов Б А в 30% случаев [178,181,194], в то время как применение бета2-адреномиметиков по мере необходимости (плацебо-период) – 70% [173]. Чувствительность к метахолину, отражающая бронхиальную гиперреактивность, в период постоянного применения фенотерола возросла [82,112]. Одновременный прием глюкокортикоидов в ингаляциях не влиял на результаты лечения [126,140].

Таким образом, регулярные ежедневные ингаляции бета-адреномиметика сопровождались ухудшением течения Б А в большинстве случаев [159,212]. Полученные результаты заставляют задуматься, связано ли ухудшение прогноза с применением конкретного препарата или характерно для всех бета-адреномиметиков. М.Searsи соавт. высказали предположение, что длительное лечение не только фенотеролом, но и любыми другими препаратами этой группы, в том числе длительнодействующими, может неблагоприятно отразиться на течении БА, возможно, в результате поздней госпитализации больных при обострении заболевания или отказа от приема средств профилактического действия (глюкокортикоидов) [203,214]. Такой же точки зрения придерживаются, и некоторые другие исследователи [144], длительно применявшие короткодействующие бета2-адреномиметики [62,201].

Какова же все-таки истина? Очевидно, что данные, полученные при использовании фенотерола, не следует экстраполировать на все бета-адреномиметики, тем более что и они не были подтверждены в других исследованиях. В отличие от сальбутамола и тербуталина, фенотерол оказывает действие на бета1адренорецепторы и может вызывать гипокалиемию и тахикардию [9].

Кроме того, рекомендуемые дозы фенотерола выше, чем других препаратов [66,165].

Точку зрения M.Sears и соавт. опровергают и результаты исследований различных авторов, которые отметили преимущества регулярного лечения сальбутамолом и тербуталином перед их прерывистым использованием только для купирования приступов удушья [87,90,173]. Несомненный интерес представляют данные эпидемиологических исследований, проведенных в Швеции [10,11], где потребление бета2-адреномиметиков самое высокое в Европе [138,185]. За последние годы смертность при БА в Швеции существенно не изменилась (за исключением больных пожилого возраста), несмотря на увеличение заболеваемости в некоторых регионах страны [171,172,224]. Более того, после появления сальбутамола и тербуталина, отмечено даже снижение продолжительности госпитализации больных БА в стационарах и экономического ущерба, связанного с этим заболеванием [216].

Таким образом, бета2-адреномиметики остаются основными средствами купирования приступов удушья [218,222]. Для профилактики обострений БА возможно регулярное использование длительнодействующих препаратов этой группы, которые достаточно эффективны и хорошо переносятся [119,226].

Побочные эффекты адреностимуляторов

Селективные симпатомиметики (сальбутамол, тербуталин, фенотерол, кленбутерол, ритордин, римитерол, карбутерол, гексапреналин, пирбутерол) имеют сходные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией бета1-рецепторов внутренних органов [25,35,67]. Главным образом в условиях передозировки они могут оказывать стимулирующее влияние на ЦНС, сердечную мышцу, жировой и углеводный обмен [9,154].

Влияние бета2-агонистов на сердечно-сосудистую систему выражается в развитии тахикардии, аритмии, падении артериального давления в результате расширения периферических сосудов, особенно при передозировке или быстром введении [151,184,190]. Гипокалиемия, повышение уровня свободных жирных кислот в результате терапии пролонгированными бета2-агонистами, гипоксемия способствуют нарушению сердечного ритма [187,220]. Зарегистрировано развитие аритмии у астматиков без сопутствующих заболеваний, получавших пролонгированные формы сальбутамола. Описаны случаи смерти во время приступа БА с ингалятором в руке из-за передозировки бета2-агонистов [210,214]. Передозировка развивается в результате толерантности при длительной терапии симпатомиметиками, недостаточной бета2-селективности препарата, потенцировании и суммации токсического эффекта в результате сочетания симпатомиметиков, ксантинов и эфедрина [9,67,78].

Таким образом, в клинической практике следует учитывать многообразное влияние бета2-агонистов на органы и системы организма, так как оно может быть, как позитивным, так и негативным [9,27,36,169]. Это создает дополнительные трудности в лечении больных БА и требует новых подходов в разработках адекватных медикаментозных режимов [173,174]. Рациональное использование адреностимуляторов позволяет свести до минимума риск осложнений [208].

Методы диагностики БА

Многочисленные эпидемиологические исследования базируются на определении болезни только по одним симптомам, однако они сталкиваются с невозможностью объективизации бронхиальной обструкции и ее вариабельности. Во многих работах применяются вопросники, которые гипо- или гипердиагностируют бронхиальную астму. При эпидемиологических обследованиях «имеющаяся астма» означает наличие симптомов болезни в течение последнего года с проявлениями гиперреактивности [139,195,228]. Оценка гиперреактивности и мониторирование PEF как индекса калибра дыхательных путей являются ценными дополнениями для доказательства воспалительного ответа [113,147,227]. Повышенная чувствительность к гистамину или метахолину (ценность исследования зависит от применяемого метода) [112,160], вариабельность PEF при мониторировании в течение 24 часов (процентное значение амплитуды) [52,136], составляющая 20% и более, и увеличение FEV1 на 5% от исходного уровня [15,53,60] после ингаляции коротко действующего β2-агониста являются принятыми критериями [101], объективно подтверждающими диагноза астмы [128,129,175,209]. Следует, однако, отметить, что дневная вариабельность PEF [155] и другие признаки гиперреактивности связаны с астмой не напрямую, особенно с легкими интермиттирующими симптомами болезни [135,189]. Более того, у некоторых больных бронхиальная гиперреактивность, измеряемая с помощью бронхиальной провокации [68,102, 122,188], может значительно варьировать [39,51,55,64], в течение длительного периода и не быть четко связанной в данное конкретное время с тяжестью заболевания, определяемой как по симптоматике, так и по уровню бронхиальной обструкции [12,30,37,38]. Чаще встречаются сочетания БА с воспалительными заболеваниями органов дыхания [72,88,177], в том числе с хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) [29,48,54,114]. Необратимость бронхиальной обструкции, обусловленная ХОБ [96], нивелирует классические симптомы БА, затрудняет диагностику [40,42,58] и оценку лечения [4,59], является одной из причин его недостаточной эффективности [33,124,219].

Толерантность к бронхолитическим препаратам создает дополнительные трудности в лечении этих больных, и требует новых подходов в разработках адекватных медикаментозных режимов [127,143].

Большое влияние на разработку как национальных, так и глобальных программ по бронхиальной астме оказал интернациональный консенсус (1992) [157]. Многие национальные пульмонологические общества разработали или же адаптировали интернациональные программы по борьбе с астмой [115,117,132].

Глобальная инициатива по БА, как официальный доклад ВОЗ охватывает фактически все аспекты болезни, включая социально-экономические и правовые вопросы [205].

Бесспорно, появление доклада ВОЗ и Национального института здоровья (USA) при участии ученых-экспертов из многих стран мира является шагом вперед. Этот документ, как считает академик А.Г. Чучалин, имеет большое значение для России и его следует рассматривать как базовый для разработки национальной программы по борьбе с БА [144].

Исследование дыхательных путей путем биопсии слизистой и получение лапка при бронхоскопии [15,60], естественно продвинуло бы понимание механизмов БА. Однако обе техники имеют ограничения вследствие затруднения получения материала из проксималь-ных отделов и выделения смывов с поверхности дыхательных путей. Учитывая, что БА варьирует по своей выраженности, следует иметь в виду возможность ошибки при заборе материала в различных участках бронхиального дерева, что может сделать трудной интерпретацию данных некоторых исследований, показывающих корреляцию клеточного ответа и признаков клинической активности [25,80].

Исходя из вышеизложенного, приоритетами для дальнейших исследований были признаны:

— Развитие надежных неинвазивных тестов, которые могли бы отражать степень воспаления. Его оценка может приуменьшаться, если исследователь полагается только на изучение функции легких.

— Исследования корреляции между патологическими изменениями и показателями функции легких, особенно у больных со значительно нестабильным или хроническим вялотекущим течением болезни, при которой важными являются изменения нейрогенного или структурального (матрикса) компонентов соответственно.

Эпидемиологические исследования как у детей [26,118], так и у взрослых, особенно у пожилых) свидетельствуют о том, что астму плохо диагностируют и, следовательно, плохо лечат [10,11,116]. Часть проблемы состоит в том, что есть пациенты, терпеливо переносящие периодически возникающие респираторные симптомы (это не касается болей в грудной клетке) до получения медицинской помощи [2,171]. Преходящий характер симптомов астмы приводит привыканию к ним [116,139]. Другая важная причина плохой диагностики мы – неспецифическая природа симптомов [161,189], из-за которой даже профессионал может поставить неправильный диагноз [158]. Следует помнить, что постановка точного диагноза астмы важна для назначения соответствующей лекарственной терапии [37,42]. Нередко астму диагностируют как различные формы бронхита [124,219] и, как следствие этого, неэффективно и неадекватно лечат курсами антибиотиков и противокашлевых препаратов [25,33]. астматики часто плохо знают симптомы заболевания и не могут оценить тяжесть своего состояния, особенно, если течение астмы тяжелое и есть длинный анамнез заболевания [2,103]. Врачи также могут неверно оценить такие симптомы, как одышка и хрипы. Измерение функции внешнего дыхания (ФВД) обеспечивает прямую оценку бронхообструкции, а измерение ее колебаний – непрямую оценку гиперреактивности дыхательных путей [56,196,197].Однако, несмотря на то, что, установлена взаимосвязь между лабораторными показателями гиперреактивности дыхательных путей и колебаниями PEF, эти показатели не являются взаимозаменяемыми [83]. Например, значения PEF могут быстро изменяться под воздействием терапии кортикостероидами [4,92,100,106], тогда как реактивность дыхательных путей на гистамин и метахолин уменьшается через более продолжительные сроки [122]. Тем не менее, измерения степени бронхообструкции, ее обратимости и изменчивости (разброс ночных и дневных показателей PEF на 20% и более) считаются основными методами при постановке диагноза астмы [57,60,63,147]. Измерение тих показателей лежит в основе новых подходов к лечению астмы, нашедших отражение в общепринятых рекомендациях [33,101,102].

Существует широкий диапазон различных методов для оценки степени бронхиальной обструкции, но два метода получили широкое признание при их применении у больных старше 5 лет. Это измерение объема форсированноговыдоха за 1 секунду (FEV 1) (и связанное с ним измерение форсированной жизненной емкости – FVC) и измерение максимальной скорости выдоха (PEF) [129,136,147,197]. Оба эти измерения зависят от природы бронхиальной обструкции, напрямую соотносятся с величиной просвета дыхательных путей (калибра дыхательных путей) и эластическими свойствами окружающей легочной ткани (альвеол).

FEV 1 и FVC измеряют спирометром при помощи маневра форсированного выдоха. Эти измерения можно повторять, но результаты зависят от физического усилия, прилагаемого больным, следовательно, пациенты должны получить точные инструкции по выполнению маневра форсированного выдоха. За окончательный результат следует принять наилучшее значение, выбранное из двух или трех измерений. Тест начинает терять свою значимость на уровне значений FEV 1 менее чем 1 литр [60,63,102]. Должные величины FEV 1, FVC и PEF определяют на основании возраста, пола [120], веса и роста больного [32,34,41]; эти величины получены из популяционных исследований и, несмотря на то, что они постоянно пересматриваются, с их помощью можно судить, является ли полученное значение нормальным или нет. Важно и то, что должные величины FEV 1, FVC и PEF учитывают этнические характеристики и возрастные градации. Поскольку многие другие заболевания, помимо тех, которые вызывают бронхообструкцию, приводят к снижению FEV 1, бронхиальную обструкцию можно оценить при соотношении FEV 1 и FVC. В здоровых легких [34] отношение FEV 1 / FVC > 75%. Любые другие значения ниже указанных предполагают бронхиальную обструкцию, и чем ниже это соотношение, тем тяжелее степень обструкции. Спирометрию используют для определения тяжести астмы преимущественно при обследовании в клинике [37], поскольку данное оборудование является громоздким и дорогостоящим. Разработаны малогабаритные портативные электронные спирометры, однако цена ограничивает их широкое применение. Тем не менее, данные спирометрии полезны при диагностике астмы и при оценке степени ее тяжести [144,157]. Регистрация показателей через регулярные интервалы (в зависимости от степени тяжести заболевания) помогает контролю за прогрессированием заболевания и результатами лечения. Спирометрия, в отличие от мониторинга PEF, особенно полезна при оценке прогресса развития заболевания у больных со значительно нарушенной легочной функцией (например, у пожилых больных астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких), поскольку значения PEF могут быть относительно сохранены при резко сниженных показателях спирометрии [129,175].

Спирографическое исследование необременительно для больного, требует немного времени, большинство элементов может быть многократно повторено, что обеспечивает объективность результатов [60,102]. Графическая регистрация создает наглядность получаемых данных, возможность тщательного их анализа, хранения и повторного использования в процессе динамического наблюдения за больным.

При спирографическом исследовании удается судить о состоянии лишь одного из звеньев системы легочного дыхания – вентиляции. Это ни в коей мере не умаляет значения спирографии, поскольку нарушения именно вентиляции при неспецифических заболеваниях легких оказываются ведущими в комплексе патофизиологических расстройств и в значительной мере определяют выраженность легочной недостаточности [3,40,71,121].

Подкупающе выглядит возможность определения частоты и объема дыхания (ЧД и ОД), минутного объема дыхания (МОД), поглощения кислорода в 1 мин (ПОД и коэффициента использования кислорода (КИ02) [23,60].

Однако важно подчеркнуть, что оценка вентиляции, так же, как и любой функции организма, требует строгого учета условий, в которых производится исследование. Вентиляцию определяют прежде всего, энергетические потребности организма. Чем интенсивнее газообмен, тем интенсивнее должна быть вентиляция для обеспечения постоянства газового состава альвеолярного воздуха. Следовательно, для оценки вентиляции важна не сама по себе величинаМОД, а ее соответствие интенсивности газообмена. Сопоставляя МОД и ПО2, можно вынести суждение, в какой мере вентиляция соответствует газообмену. Этой цели служит КИО2, который определяет количество кислорода, поглощаемое из каждого литра вентилируемого воздуха.

Однако изменения КИ02 далеко не всегда свидетельствуют о патологических сдвигах. При переходе с одного энергетического уровня на другой возникает несогласованность между объемом вентиляции и интенсивностью обмена. Всякого рода эмоциональные напряжения также вызывают кратковременные, но иногда значительные изменения вентиляции, несоразмерные с обменными сдвигами.

Таким образом, решение вопроса о соответствии вентиляции потребностям организма по спирографическим данным наталкивается на большие трудности. Особенно значительны эти трудности при изучении вентиляции в покое, когда влияние разного рода привходящих факторов особенно велико. Попытка использовать величины МОД, ЧД и ОД, получаемые в покое, но не в условиях основного обмена, является грубой методической ошибкой. Кроме того, условия покоя в наименьшей мере способствуют выявлению нарушений дыхания. Подобное исследование оказывается целесообразным лишь у тяжелых больных, у которых в покое вентиляция осуществляется с большим напряжением.

Наибольшее диагностическое значение имеют показатели, характеризующие анатомо-физиологические свойства аппарата вентиляции; жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1), тест Тиффно (ОФВ 1 / ЖЕЛ), максимальная вентиляция легких (МВЛ) и отношение МВЛ / ЖЕЛ – показатель скорости движения воздуха (ПСДВ) [63,86,144].

Определение бронхиальной обструкции у некоторых больных, особенно в ранней стадии болезни может оказаться трудной задачей. Даже с помощью углубленного обследования состояния бронхиальной проходимости без применения фармакологических тестов не удается выделить больных БА из группы лиц страдающих ХНЗЛ [17,20].

По мнению А.Г. Чучалина (1985) [86], Н. Chai (1975) [122], D.W. Cockroft 1991) [160] ингаляция обзиданом приводит к снижению потока на уровне мелких бронхов только у больных, перенесших в прошлом приступы удушья, что является дифференциально-диагностическим признаком между хроническим обструктивным бронхитом и бронхиаль-ной астмой [39,40].

Более достоверным считается ингаляционно-провокационный тест с обзиданом, когда после исследования исходного состояния бронхиальной проходимости используют стандартный раствор обзидана, выпускаемый в ампулах. Гест считается положительным при снижении показателей ФВД на 20-25% [60,160]. По мнению некоторых исследователей, доза, вызвавшая падение показателей на 20-25%, считается пороговой, и путем наращивания надпороговых доз можно выявить доза-зависимую реакцию, то есть гиперреактивность [12,20,64,223].

В литературе недостаточно работ, посвященных изучению адренергической реактивности бронхов, хотя значение этой системы в патогенезе БА является общеизвестной [94,111,145,180].

Таким образом, в клинической практике следует учитывать многообразное влияние бета2-агонистов на органы и системы организма, рациональное их использование, а также широкопризнанный метод диагностики нарушений бронхиальной проходимости.

Изложенные выше проблемы и определили цель нашего исследования – оценить эффективность адреностимуляторов у больных БА.

Источник