что значит стимулирует противоопухолевый иммунитет

Иммунитет против рака: рассказываем об исследованиях НМИЦ в области онкоиммунологии

Отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова был сформирован в 1998 году. Сейчас в штате трудится 15 человек. Они работают над различными проектами, общая цель которых – поиск, апробация, исследования и внедрение в клиническую практику новых видов иммунотерапии рака. Мы расскажем о трех самых актуальных направлениях исследований отдела онкоиммунологии.

Математические модели повысят эффективность лечения рака

За время существования отдел онкоиммунологии cформировал обширную базу данных о пациентах. В реестр более 20 лет вносилась информация о каждом пролеченном пациенте: клинические показатели исследований, схемы противоопухолевого лечения, результаты проведенного лечения. В базу данных вошла информация о пациентах, которые получили как дендритно-клеточную вакцину, иммунотерапию, так и другие виды лечения.

Для анализа имеющегося массива данных группа ученых разных профилей разрабатывает математические модели. Математические модели помогают спрогнозировать течение болезни, позволяют сделать выводы об эффективности применяемых методов лечения, выявить показания для той или иной терапии и оценить чувствительность злокачественных новообразований к лечению.

Чтобы построить математическую модель, ученые проводят скрининг реестра данных и выделяют группу однотипно пролеченных больных.

– Мы можем проанализировать данные о пролеченных пациентах. Например, у нас есть группа пациентов, которые обратились в наш отдел с диагнозом меланома кожи и рак почки 3-4 стадии с исчерпанными возможностями лечения. Эти больные получили противоопухолевую вакцинотерапию на основе генномодифицированных опухолевых клеток. Мы проследили выживаемость среди данных пациентов – она составила 15, а у некоторых и 20 лет. Это говорит об эффективности применяемой нами вакцины. Отследить этот результат было бы невозможно без базы данных, – прокомментировала к.м.н., старший научный сотрудник Татьяна Леонидовна Нехаева.

Другой важный результат работы в этом направлении – обнаружение предиктивных (предугадывающих) маркеров. Это маркеры-предсказания, которые позволяют спрогнозировать клинический эффект, безрецидивный период, выживаемость и токсичность различных видов планируемого лекарственного лечения. Например, ученые обнаружили в сыворотке онкологических пациентов молекулу MICA. Проанализировав массив данных, они установили, что пациенты, чья кровь содержала малое количество молекул MICA в крови, лучше отвечали на противоопухолевое лечение дендритно-клеточными вакцинами. Также среди этих пациентов была отмечена высокая выживаемость. Это открытие позволило исследователям найти один из критериев оценки эффективности проводимой терапии.

Изучить и обезвредить: онкоиммунологи исследуют агрессивные опухоли

Еще одно ведущее направление работы научного отдела онкоиммунологии – это изучение устойчивости агрессивных солидных опухолей к стандартному лечению. К сожалению, опухолевый процесс может быть резистентен к стандартным методам лечения – химиотерапии/таргетной терапии/лучевой терапии. С каждым циклом воздействие на опухоль усложняется, а ее агрессивность растет. В какой-то момент для пациентов с таким типом опухолей исчерпываются все возможности традиционного классического лечения.

Ученые отдела онкоиммунологии сосредоточились на изучении агрессивного течения злокачественного опухолевого процесса. Это позволит найти «слабые места» в механизме развития агрессивного рака и оптимизировать его лекарственное лечение.

Для изучения агрессивных опухолей ученые культивировали их, то есть искусственно вырастили из биологических образцов реальных пациентов. Они создали два типа искусственно выращенных моделей – отдельные культуры опухолевых клеток и культуры, состоящие из опухолевых клеток и их микроокружения (клеток крови, иммунитета и т.д.). Это позволяет понять, как эволюционирует опухоль в организме пациента и вне его, что этому способствует и почему она становится агрессивной.

На моделях агрессивных опухолей ученые могут оценить эффективность противоопухолевых вакцин, химиотерапии и комбинации различных видов лечения.

– Например, в процессе исследований мы искусственно вырастили в присутствии дендритных клеток Т-лимфоциты, то есть клетки-убийцы. Далее мы добавили их к различным агрессивным клеточным культурам опухолей и смотрели на их реакцию, – прокомментировала к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева. – И на моделях опухолей мы можем проследить – как злокачественные клетки уклоняются от иммунного ответа организма, то есть, как именно они защищаются от иммунитета человека.

Таким образом ученые вышли на новый уровень понимания злокачественного опухолевого процесса. Клеточные культуры из биообразцов позволят в будущем создавать персонализированные модели опухолей каждого конкретного пациента и апробировать на ней те или иные методы лечения еще до начала борьбы с болезнью.

Персонализированная медицина: вакцины на основе дендритных клеток

В здоровом организме злокачественные клетки уничтожают лимфоциты. Однако при активном опухолевом процессе естественный иммунитет человека может не справиться с нагрузкой или вовсе быть угнетен. В этом случае возможна искусственная активация иммунитета с помощью дендритно-клеточных вакцин.

Дендритные клетки – это те клетки, которые помогают лимфоцитам распознавать злокачественные клетки. Именно дендритные клетки определяют сомнительные молекулы, которые указывают на патологию, и передают лимфоцитам сигнал к ее устранению. Если говорить совсем просто – дендритные клетки учат другие клетки иммунной системы распознавать чужеродные и опасные маркеры и уничтожать их.

Уже более 20 лет группа ученых отделения онкоиммунологии занимается производством индивидуальных дендритно-клеточных вакцин. Вакцины разрабатываются на основе биоматериала каждого отдельного пациента. Если говорить совсем просто – вакцина обучает собственную иммунную систему человека бороться с опухолевым процессом.

Разработка и применение вакцин – это большой шаг в сторону персонализированной терапии онкологических заболеваний. Каждому пациенту необходимы свой определенный состав и своя определенная схема введения вакцины, которая зависит от биологии опухолевого роста.

Опыт отдела онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова уникален. Специалисты регулярно представляют результаты своей работы на научных мероприятиях. Накопленный опыт стал основой для разработки обучающего курса. С 2018 года в НМИЦ специалисты со всей страны могут пройти цикл повышения квалификации «Дендритноклеточные вакцины в иммунотерапии солидных опухолей».

– Ценность цикла состоит в том, что мы обучаем не только непосредственно изготовлению вакцины, но и клиническим аспектам: как, кому и когда назначать дендритно-клеточную вакцину, – прокомментировала старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Взаимодействие – основа эффективной работы отдела

– Сегодня движение мирового прогресса происходит на стыке наук. Специалистам в узких областях необходимо активно взаимодействовать, хотя порой это бывает сложно из-за разных картин мира. Если узко смотреть на вопросы, которые стоят перед учеными, то прийти к глобальным выводам сложно – необходимо понимание картины в целом. Активная и прогрессивная работа нашего отдела возможна как раз благодаря совместной работе многопрофильных специалистов. У нас трудятся ученые разных направлений – математики, врачи-клиницисты, биологи. Каждый из них имеет свой профессиональный взгляд на проблему лечения рака, и на стыке мнений рождаются новые идеи. Мы развиваемся командно, и это позволяет нам находить эффективные решения, – отметила старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Научный отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова также активно развивает направления CAR T-клеточной терапии и биобанкирования – эти технологии становятся следующим шагом к самому современному лечению онкологических пациентов.

Источник

Что значит стимулирует противоопухолевый иммунитет

Аргументы и Факты

Вакцина против рака. Бороться с опухолью могут иммунные клетки больного

Меланома. Саркома. Рак прямой кишки. Каждый из этих диагнозов звучит как приговор. Традиционные методы лечения не помогают. Девять из десяти больных погибают в первый же год после диагноза. Остановить прогрессирование болезни – значит спасти жизнь. Пусть на время, пусть на 10–15 лет, но всё-таки…

Иммунная система пациента с агрессивной формой рака словно вывешивает белый флаг и в упор не видит опасные для жизни клетки. Но научить её распознавать клетки новообразования и бороться с ними всё-таки возможно.

Лаборатория в составе отделения биотерапии опухолей была создана в НИИ онко­логии имени Н. Н. Петрова в 1998 году. Уже через пять лет учёные получили свой первый патент – на иммунотерапию костномозговыми дендритными клетками больных солидными опухолями. Ещё через пять лет, в 2003 году, запатентована аутологичная вакцина на основе костномозговых дендритных клеток в сочетании с фотодинамической терапией для лечения химиорезистентных диссеминированных солидных опухолей. В 2010 году специалисты НИИ получают разрешение применять своё изобретение в клинической деятельности. В 2014‑м создаётся научный отдел онкоиммунологии.

А если иммунитет очнётся?

Новое – это хорошо забытое старое. Уникальные противоопухолевые вакцины учёные из НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова создают в конце XX – начале XXI века. Но мало кто помнит, что ещё в XIX веке медицинская наука обратила внимание на интересную закономерность: пациенты, у которых есть опухоль, заболевают инфекцией и… выздоравливают. Опухоль разрушается!

А почему разрушается опухоль? Впоследствии выяснилось: потому что активируется иммунная система. Она как будто приходит в сознание и начинает видеть не только вирусы или бактерии, но и опухолевые клетки, которые до поры до времени успешно уклонялись от иммунного надзора. Новое направление в медицине начало развиваться, но вскоре изобрели лучевую терапию, а затем химиотерапию. Эти методы стали давать результаты, и об иммунной системе на время забыли.

Но прошло много лет, и стало понятно, что химиотерапия и лучевая терапия – ещё не панацея. Необходимы дополнительные методы лечения, которые восстановят противоопухолевый иммунный ответ. К исследованию клеток иммунной системы вернулись вновь.

Когда опухоль сильнее лимфоцита

Кстати, а почему иммунитет оказывается беспомощным перед опухолевой клеткой? Наш организм похож на общество: наиболее активно и эффективно отстаивают свои права те, у кого они не так уж и нару­шены.

«Опухолевые клетки секретируют факторы, которые уменьшают активность лимфоцитов, – рассказывает заведующая научным отделом онкоиммунологии, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Ирина Александровна Балдуева. – Бывает так, что когда лимфоцит контактирует с опухолевой клеткой, то… не лимфоцит разрушает опухолевую клетку, а опухолевая клетка запускает механизм клеточной смерти лимфоцита. Она оказывается сильнее. Своей изменчивостью, своим желанием защитить себя. В опухолевом очаге 3,5 см генетики насчитывают более ста тысяч мутаций. По некоторым опухолевым клеткам нельзя уже определить, от мужчины они или от женщины…»

Из-за мутаций и быстрого роста опухоли иммунная система перестаёт узнавать опасные клетки, которые когда-то были родными, а теперь стали чужеродными. Есть даже теория, что опухолевым клеткам помогают… нормальные, здоровые клетки, расположенные по соседству. Они начинают синтезировать факторы роста, благодаря которым развивается новообразование.

Надо успеть

У каждого пациента своя вакцина. Та, которая подействует именно на его опухоль. Для этого учёные тщательно изучают опухолевые клетки, взятые у больного. Измельчив биоматериал с помощью специальной автоматической машины, пытаются полностью охарактеризовать опухоль – выявить все особенности её поведения, все иммуносуппрессирующие факторы, которые она продуцирует. Нет, это совсем не опечатка.

Опухолевые клетки в отличие от многих из нас всеми силами цепляются за жизнь. Не сработал один механизм подавления иммунной системы – она вырабатывает другой. Не сработал другой – создаёт третий. На экране клеточного видеокомпьютера видно, как стремительно делятся клетки рака толстой кишки. Специальные ножи лабораторной автоматической машины, раскрошившие опухоль на отдельные клетки, новообразованию, кажется, нипочём.

«Конечно, то, что вы видите сейчас, – это процесс, ускоренный в несколько раз. Но как растёт опухоль здесь, в лаборатории, так она растёт и в организме пациента. И надо успеть начать лечить заболевшего человека», – замечает кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онко­иммунологии Татьяна Леон­идовна Нехаева. И продолжает знакомить с процессом воссоз­дания клеток иммунной системы, способных вернуть к жизни уже ни на что не реагирующую иммунную систему.

Чтобы успеть, необходимо приготовить вакцинный препарат и ввести больному человеку его первую инъекцию. На создание препарата требуется десять дней – если процесс пройдёт удачно с первой же попытки.

За два первых месяца лечения пациент получит вакцину четырежды. В препарате будут активированные дендритные клетки, которые научат лимфоциты распознавать опухоль. Так стартует иммунный ответ.

Как рождается вакцина

Противоопухолевая вакцина создаётся из собственных клеток иммунной системы больного. Со стороны начало работы очень похоже на обычный анализ крови из вены. В биоматериале учёные по специальным методикам выделят предшественников периферических дендритных клеток – моноциты. А потом начнётся самое сложное. Моноциты необходимо дифференцировать в дендритные клетки. Для этого нужны специальные факторы роста клеток человека (никак не факторы роста для экспериментальных животных), в частности, интерлейкин‑4, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и особая бессывороточная питательная среда (без ксеногенных факторов лабораторных животных) для получения индивидуальной вакцины человека. В такие условия моноциты помещаются на десять дней. Через неделю их забирают на анализ – проточную цитометрию. Если процесс прошёл правильно, лаборатория обнаружит в материале предшественников – незрелые дендритные клетки. Если же нет, придётся начинать всё сначала. И дай бог успеть вовремя. Так бывает у начинающих учёных без опыта работы, наличия импортных ростовых факторов и специальной дендритноклеточной питательной среды.

Следующий шаг – превратить дендритные клетки из круглых, незрелых, в зрелые, древовидные. Дендритная клетка растёт, когда «ловит» специфические антигены и представляет их на своей поверхности, поясняет Татьяна Нехаева. Если в период роста дендритной клетке добавить антигены бактериальные, то она поможет иммунной системе сформировать антибактериальный иммунитет. Если же клетка получит антигены опухоли, формируется сильный противоопухолевый иммунный ответ.

Созревшая дендритная клетка, уже представляющая частицы опухоли на своей поверхности, становится основным компонентом противоопухолевой вакцины.

Теперь, когда пациента вакцинируют, самое главное – способность полученных дендритных клеток к миграции. После введения вакцины в организм больного клетки направятся в лимфоузлы и там смогут представить опухолевые антигены клеткам иммунной системы, Т‑лимфоцитам. Т‑лимфоциты получат «отпечаток» опасности и, узнав врага в лицо, начнут с ним бороться. А врач будет следить за тем, как развивается противоопухолевый иммунный ответ в организме пациента, и думать, как его усилить, чтобы излечить болезнь.

Надо просто любить эти клеточки…

«Клетки ведут себя точно так же, как само поведение человека. У пациента с повышенной нервозностью состояние клеток будет соответствовать его душевному состоянию. И на­оборот. Один из наших пациентов до болезни служил в разведке, длительное время работал за рубежом. Его индивидуальная вакцина оказалась образцовой! Снимки можно было помещать хоть на картинки в учебниках», – рассказывает Ирина Балдуева.

Приготовление вакцинного препарата – процесс не только и не столько химический. Если не любить отдельные живые клетки, если не относиться к ним бережно и заботливо, как к маленьким детям, лекарство не получится. И пациент не выздоровеет.

А причины могут быть самые разные: «молодой» учёный забыл добавить ростовые факторы, ошибся с дозировкой, не проверил состояние вакцинных клеток, проглядел инфекцию, непонятным образом проникшую в стерильный асептический блок…

Доктор медицинских наук Ирина Александровна Балдуева, разрабатывающая противоопухолевые вакцины в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1998 года, замечает: важен не только настрой больного на выздоровление, но и настрой специалиста, который создаёт вакцинный препарат. И пусть это кажется странным, но клетки иммунной системы получаются активными и жизнеспособными только тогда, когда к ним относятся с особой любовью.

Одиночество опасно для жизни

Наши клетки – это мы сами в миниатюре. Сегодня в науке уже известно: когда человек в депрессии, по-другому работает не только мозг, но и все без исключения органы и системы. Возможности нашего организма безграничны – и многое вопреки всем достижениям медицинской науки зависит от того, какой приказ отдаст подсознание.

«Если больной НЕ хочет жить, то медицина бессильна, – говорит кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онко­иммунологии Алексей Викторович Новик. – У меня была пациентка, которая заболела раком яичника. Её внучке было три года. И женщина поставила себе цель: хочу выдать любимую внучку замуж, увидеть, как начинается её семейная жизнь». Несмотря на страшный диагноз, бабушка прожила ещё 18 лет. И успела поздравить внучку со счастливым браком.

Другой случай из практики врачей НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. На сей раз печальный. Молодую женщину спасти не удалось. А всё началось с того, что во время медового месяца её муж случайно задел наручными часами родинку у неё на спине. На месте содранной родинки началось кровотечение. Несомненно, кровотечение остановили. Но вскоре развилась агрессивная форма меланомы. Далее было всё очень банально – пациентку бросил муж, ставший невольным виновником заболевания. Это подкосило женщину ещё больше. Не помогли ни поддержка родителей, ни усилия врачей. Красивая и очень молодая женщина с онкологическим диагнозом твёрдо решила, что жить ей незачем.

Пациент не должен оставаться один – это одно из главных условий выздоровления. Когда человек небезразличен своим близким, то и лечение идёт намного эффективнее. Другой вопрос, что одиночество и брошенность каждый понимает по-своему. Есть люди, для которых при расставании с супругом или возлюбленным перестают существовать и друзья, и родные, и смысл жизни. А кто-то считает, что у меня есть три кошки и я буду жить ради них. «Выздороветь ради счастливой будущей жизни вас и очень важных для вас близких людей», – напутствует своих пациентов доктор Ирина Александровна Балдуева.

На стенах кабинета Ирины Александровны Балдуевой – прекрасные картины. Многие из них создал её пациент – художник, капитан 2-го ранга в отставке. Несмотря на ампутированную руку, Борис Матвеевич пишет новые пейзажи, руководит Фондом культуры и учит рисованию маленьких детей из неполных семей. Денег за уроки он не берёт.

Метастазы может остановить противоопухолевая терапевтическая вакцина. В НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, на окраине Санкт-Петербурга, в посёлке Песочный, учёные трудятся над созданием профилактической вакцины против рака – такой, которую можно будет ввести каждому пациенту с факторами риска прогрессирования заболевания. Чтобы страшного диагноза «рак» он и его близкие не услышали уже никогда.

Источник

Противоопухолевый иммунный ответ: песнь льда и пламени

«Тогда огонь! Огонь, с которого все началось и которым мы все заканчиваем!»,
Михаил Афанасьевич Булгаков «Мастер и Маргарита».

Иммунологический фенотип микроокружения опухоли является важной детерминантой прогноза заболевания и терапевтического успеха. Стены этой цитадели — это опухолевое микроокружение, состоящее из «кирпичиков» — клеток. Среди них: сосудистые эндотелиальные клетки, опухоль-ассоциированные фибробласты, различные подгруппы резидентных или мигрирующих иммунных клеток (например, дендритные клетки, натуральные киллеры, Т-клетки). В зависимости от количественного и качественного состава определяется прочность преграды (рис. 1) [1]. Существуют так называемые «горячие» опухоли, которые инфильтрированы иммунными клетками (CD4+, CD8+, миелоидные клетки). Этот взвод иммунной армии не убивает опухоль, а, напротив, как затаившийся ниндзя, может мобилизоваться с мощным провоспалительным взрывом. «Горячие» опухоли часто имеют высокую мутационную нагрузку: в них накапливается множество поломок ДНК, что заставляет опухолевые клетки продуцировать специфичные молекулы — неоантигены — на своей клеточной поверхности. Эти неоантигены делают опухоль более уязвимой для распознавания иммунной системой и, таким образом, с большей вероятностью вызывают сильный иммунный ответ. Среди злокачественных опухолей считаются «горячими»: рак мочевого пузыря, головы и шеи, рак почки, рак печени, меланома и немелкоклеточный рак легкого, а также опухоли разных типов, которые имеют высокий показатель микросателлитной нестабильности [2]. Именно в таких типах опухолей эффективны ингибиторы иммунных контрольных точек. Длительная антигенная стимуляция обусловливает устойчивую экспрессию рецептора PD-1 на T-лимфоцитах и повышение экспрессии лиганда PD-L1 на злокачественно трансформированных клетках. Лиганд PD-L1, связываясь с рецептором PD-1 на T-лимфоцитах, нарушает их цитотоксическую активность. Соответственно, анти-PD1 и анти-PD-L1 моноклональные антитела приводят к реактивации специфического противоопухолевого иммунного ответа [3].

Рисунок 1 | Типы опухолей в зависимости от иммуногенности – холодная и горячая [1].

Также существуют «холодные» опухоли, напоминающие неприступную крепость, окруженную рвом. В их «стенах» мало Т-клеток, и мобилизовать иммунный ответ крайне сложно. Напротив, преобладают клетки, ассоциированные с иммуносупрессией, включая регуляторные Т-клетки, миелоидные клетки-супрессоры и макрофаги 2 типа. В топе «ледяных глыб»: глиобластома, рак яичников, предстательной железы и поджелудочной железы [4].

Одним из интересных методов «зажечь холодное сердце» не иммуноактивной опухоли является использование онколитических вирусов. За счет каких процессов это возможно? В процессе трансформации опухолевые клетки приобретают дефекты в многочисленных сигнальных путях, которые одновременно влияют на контроль клеточного роста и врожденные антивирусные защитные системы [5]. В результате такие опухоли становятся восприимчивы к ряду вирусов, встречающихся в природе или генетически модифицированных, которые избирательно реплицируются внутри опухолевых клеток и убивают их, не повреждая здоровые ткани, в которых противовирусные механизмы активно работают. Множество вирусов рассматриваются в роли потенциальных онколитических терапевтических векторов, среди них: аденовирусы, пикорнавирусы, реовирусы, полиовирусы, вирус простого герпеса, вирус коровьей оспы, вирус везикулярного стоматита, вирус болезни Ньюкасла, вирус кори, вирус эпидемического паротита. Основополагающими характеристиками идеального онколитического вируса являются специфичность, безопасность и эффективность. Специфичность означает тропность к злокачественным тканям при минимальном токсическом воздействии на неопухолевые клетки. Безопасность для организма хозяина подразумевает, что вирус не способен распространяться в популяции здоровых клеток и передаваться от человека к человеку. Важным фактором безопасности служит также генетическая стабильность. В вирусе не должно быть спонтанных рекомбинаций генома или активного мутагенеза, способных внезапно увеличить его патогенность. Одновременно с этим должна быть осуществима искусственно регулируемая модификация генома, что могло бы повысить эффективность онколизиса. Например, введение онконаправленных трансгенов (TRAIL, p53), иммуномодуляторов, колониестимулирующих факторов, цитокинов (INF-β, FAS-лиганд, IL-2, IL-12, IL-15, CD40-лиганд, TNF), антиангиогенных трансгенов (VEGFR-1-лиганд, эндостатин/ангиостатин). И, конечно, вирус должен проникнуть в клетки злокачественной паренхимы, реплицироваться с высоким индексом пролиферации и эффективно лизировать опухолевые клетки, несмотря на наличие противовирусного иммунного ответа [6].

Значительное внимание уделяют препарату талимоген лагерпарепвек (T-Vec, Imlygic®), который представляет собой генетически модифицированный вирус простого герпеса I типа, который в 2015 году был одобрен FDA и EMA для лечения неоперабельной меланомы [7]. Также изучается терапия препаратом на основе вируса коровьей оспы (пексастимоген девацирепвек/Pexa-Vec) в комбинации с сорафенибом у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (фаза 3) [8]; сочетание вируса Мараба (MG1), экспрессирующего MAGE-A3 (MG1-MAGEA3) и аденовирусной вакцины, экспрессирующей MAGE-A3 (Ad-MAGEA3) в комбинации с пембролизумабом у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (которым проведен, по меньшей мере, 1 цикл химиотерапии препаратами платины и/или один курс таргетной терапии антителами к PD-1 или PD-L1) [9].

Но чем дальше изучается действие этих вирусных агентов, тем более узким кажется их определение как онколитических. Иммуногенная гибель пораженных вирусом опухолевых клеток является, безусловно, важным этапом данной терапии, но это лишь пусковой механизм, за которым следует каскад реакций, пробуждающих мощный противоопухолевый иммунный ответ (рис. 2). Выброс разнообразных молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждением, рекрутирует дендритные клетки. В свою очередь, стимулированные дендритные клетки начинают секретировать провоспалительные цитокины (IFN-α, IL-12, TNF-α и IL-6), чем «воспламеняют» опухоль [10].

Рисунок 2 | «Десант» онколитических вирусов в микроокружении опухоли.
В дополнение к своей заявленной литической активности в отношении опухолевых клеток, онколитические вирусы (ОВ) могут нацеливаться и на другие компоненты опухолевого микроокружения, включая опухоль-ассоциированные фибробласты (ОАФ) и эндотелиоциты. Репликация этих вирусов вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов, дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов (ДАМП — отвечают за распознавание эндогенных факторов, возникающих в ответ на инфекцию, то есть обнаруживают «измененного своего»), патоген-ассоциированных молекулярных структур (ПАМС — ответственны за распознавание чужеродных молекулярных структур инфекционного происхождения). Также при разрушении опухолевых клеток высвобождается весь спектр опухолевых неоантигенов. Это приводит к рекрутированию и созреванию иммунных клеток, которые могут перекрестно представлять опухолевые неоантигены CD8+клеткам, генерируя таким образом, популяции специфичных онкоцитотоксических Т-лимфоцитов. Запуск противоопухолевого иммунного ответа противодействует иммунной супрессии, связанной с T-регуляторными клетками и миелоидными супрессорами (МС). Таким образом, вирусная инфекция вовлекает как врожденные, так и адаптивные звенья иммунной системы [10].

Такое плейотропное действие вирусных агентов еще раз доказывает, насколько сложной и многокомпонентной системой является опухоль.Терапия в онкологии — это как дирижирование огромным оркестром, где каждый фальшивый звук может стоить жизни. И хочется верить, что иммуногенные онкотропные (не будем ограничивать их роль лишь как убийц злокачественных клеток) вирусы станут одной из ведущих скрипок в нем.

Источник