что значит толерантность к лекарству

Привыкание к антиангинальным препаратам: клинически значимая проблема?

Под привыканием, или толерантностью, в фармакологии понимают потерю или ослабление эффекта препарата во время его регулярного применения Привыкание — достаточно распространенное явление. Хорошо известно, что привыкание развивается к некоторым анальгетика

Под привыканием, или толерантностью, в фармакологии понимают потерю или ослабление эффекта препарата во время его регулярного применения Привыкание — достаточно распространенное явление. Хорошо известно, что привыкание развивается к некоторым анальгетикам, барбитуратам, слабительным, алкоголю.

До недавнего времени считалось, что единственной группой антиангинальных препаратов, к которым может развиваться привыкание, являются нитраты. С феноменом привыкания к нитратам врачи знакомы очень давно, почти столько же, сколько эти препараты используются в клинической практике. Еще в 1888 г. была опубликована статья D.Stewart [1], где сообщалось о лечившемся нитроглицерином больном, которому со временем для достижения необходимого гипотензивного эффекта потребовалось принимать дозу, во много раз превышавшую первоначальную. Вскоре были описаны наблюдения над здоровыми людьми, регулярно контактировавшими с нитроглицерином на производстве. Оказалось, что головная боль, появлявшаяся у рабочих динамитных производств при первичном контакте с этим веществом (powder headache), постепенно уменьшалась и полностью исчезала через неделю [2]. Много позже, в 1961 году, был описан синдром возобновления головных болей в понедельник (Monday head), т. е. после кратковременного прерывания контакта с нитратами, у работников фармацевтических производств, выпускавших новый для того времени препарат — изосорбида динитрат [3]. Этот синдром хорошо иллюстрирует одно из свойств привыкания — его обратимость, т. е. довольно быстрое восстановление чувствительности к препарату после прекращения контакта с ним.

Долгое время было непонятно, имеют ли приведенные выше данные какое-либо значение для клиники. Некоторые авторы считали, что привыкание развивается практически у всех больных, регулярно принимающих нитраты длительного действия [4]. Другие, напротив, полагали, что явление привыкания имеет место лишь при контакте с большими дозами нитратов и не характерно при назначении этих препаратов больным в терапевтических дозах [5].

Вопрос о возможности развития привыкания к нитратам приобрел особую значимость в последние десятилетия, когда все шире стали использоваться препараты пролонгированного действия, способные в течение длительного времени поддерживать соответствующую концентрацию в крови.

Дело в том, что, как показали специальные исследования, риск развития привыкания прямо пропорционален длительности нахождения препарата в организме. Кроме того, чем более постоянной является концентрация препарата в крови, тем быстрее развивается привыкание к нему. Таким образом, при использовании нитратов пролонгированного действия риск привыкания к ним должен быть особенно высок.

Контролируемые клинико-фармакологические исследования, в которых изучалась возможность развития привыкания к нитратам, начали проводиться с конца 70-х годов и давали неоднозначные, а иногда и прямо противоположные результаты. Основная причина противоречий заключалась, видимо, в том, что привыкание у разных больных развивается по-разному. Проведенное нами специальное исследование подтвердило, что при регулярном приеме обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10 — 30 мг 4 раза в день в течение 6 недель при стабильной стенокардии напряжения у части больных (примерно 20%) к концу этого срока эффект может полностью исчезать (развитие полной толерантности к препарату), у части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, а у примерно 40% больных признаков ослабления эффекта препарата не отмечается [6].

На рис. 1 представлен пример развития полного привыкания к изосорбида динитрату (нитросорбиду) у одного из больных стабильной стенокардией напряжения. Видно, что при однократном применении препарат оказывал достаточно выраженный эффект (проявлявшийся в увеличении продолжительности нагрузки после его приема через 2 и 5 ч). На фоне регулярного применения этот эффект практически исчез.

При использовании лекарственных форм нитратов более длительного, чем обычные таблетки изосорбида динитрата, развитие привыкания может наступать гораздо быстрее, а потеря эффекта может быть более значительной. В частности, выявлено, что при использовании так называемого трансдермального нитроглицерина — лекарственной формы, наклеиваемой на кожу и создающей в течение длительного срока (до 24 ч) постоянные концентрации препарата в крови, — признаки ослабления эффекта могут регистрироваться уже к концу первых суток лечения. При регулярном длительном применении таких препаратов развитие привыкания регистрируется в большинстве случаев, именно этим фактом в первую очередь и объясняется относительно невысокая эффективность этих препаратов.

Многочисленные таблетированные лекарственные формы нитратов для приема внутрь значительно пролонгированного действия (они способны поддерживать концентрацию препараты в крови до 10-12 ч, а иногда и более) также с большой вероятностью приводят к развитию привыкания при длительном назначении.

Если же нитраты назначают таким образом, чтобы их действие продолжалось ограниченное время, и если в процессе лечения имеются периоды, когда препарата нет в организме (так называемый nitrate-free period), то выраженность привыкания к ним значительно меньше. На этой закономерности основан принцип так называемого прерывистого назначения нитратов, позволяющий снизить риск развития привыкания к ним.

Возникает вопрос, как же лечить нитратами больных ишемической болезнью сердца. С одной стороны, известно, что нитраты — самые эффективные антиангинальные препараты, и вполне естественно желание врача назначить именно эти средства и таким образом обеспечить достаточно длительный и равномерный их эффект. С другой стороны, именно при таких способах назначения риск развития привыкания наиболее высок. Ответ на этот вопрос, с нашей точки зрения, может быть только один: в лечении нитратами неприемлем рутинный подход, их необходимо назначать дифференцированно, учитывая тяжесть заболевания, особенности образа жизни больного.

Рисунок 1. Пример развития привыкания к изосорбида динитрату при его регулярном применении по 10 мг 4 раза в день в течение 1 месяца у больного с ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией напряжения. По оси абсцисс — время после приема препарата в часах. По оси ординат — продолжительность физической нагрузки на тредмиле до появления приступа стенокардии средней интенсивности в секундах. Зеленая линия — однократный прием препарата. Черная линия — прием препарата через месяц регулярного применения.

В целом следует стараться назначать нитраты лишь тогда, когда это крайне необходимо больному. Очевидно, что у большинства больных стабильной стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают предсказуемо, в определенное время дня, при определенных физических или иных нагрузках. Поэтому больным стабильной стенокардией 1-го и 2-го функционального класса целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными вызвать приступ стенокардии. Таким больным показаны лишь лекарственные формы короткого и умеренно пролонгированного действия — в первую очередь обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид, продолжительность его действия колеблется от 2 до 5 ч, в срднем 3,5 ч) либо так называемый буккальный нитроглицерин (тринитролонг) — препарат, содержащий нитроглицерин в специальных полимерных пленках, наклеивающихся на десну (это средство обладает достаточно выраженным антиангинальным действием в течение 2 — 3 ч). Принципиально ошибочным является назначение таким больным лекарственных форм нитратов значительной продолжительности действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии нитраты следует назначать более регулярно. При стенокардии напряжения 3-го функционального класса следует стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо нитраты обычной продолжительности действия (нитросорбид) 3 — 4 раза в день, либо нитраты значительной продолжительности действия 1 — 2 раза в день. При стенокардии 4-го функционального класса (когда приступы стенокардии могут возникать в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого наиболее удобны лекарственные формы значительной продолжительности действия (их назначают 2 — 3 раза в день). При этом надо быть уверенным, что избранный препарат обладает достаточно выраженным эффектом, т. е. не уступает по выраженности эффекта обычным таблеткам для приема внутрь.

Следует отметить, однако, что у больных с тяжелым течением стенокардии, как правило, существует необходимость в комбинированной терапии антиангинальными препаратами, поэтому в тех случаях, когда наряду с нитратами назначаются антиангинальные препараты других групп, при назначении нитратов можно делать перерывы, чтобы уменьшить риск развития привыкания к ним.

Существует еще один способ снижения вероятности привыкания к нитратам. Это препарат, который по фармакологическому действию ничем не отличается от нитратов, но реализация этого действия на биохимическом уровне происходит совершенно иначе. Называется он молсидомин и входит с нитратами в одну группу нитровазодилататоров. Антиангинальное действие молсидомина, в отличие от нитратов, не зависит от наличия так называемых сульфгидрильных групп, истощение запасов которых и является одной из причин развития привыкания. Недавно нами было проведено исследование, в котором удалось показать, что выраженность развития привыкания при регулярном применении молсидомина в течение 3 недель существенно меньше, чем при регулярном применении изосорбида динитрата в течение такого же срока. Поэтому в тех случаях, когда нитраты приходится назначать часто и в течение длительного срока, их целесообразно заменять на молсидомин.

Долгое время считалось, что нитраты — единственная группа антиангинальных препаратов, к которым может развиваться привыкание, хотя специальных исследований по изучению возможности развития привыкания к антиангинальным препаратам других групп — бета-адреноблокаторам и антагонистам кальция — практически не проводилось.

Рисунок 2. Влияние регулярной терапии нифедипином (60 — 120 мг в сутки) в течение 2 месяцев на частоту приступов стенокардии (ПС) и потребность в приеме нитроглицерина под язык (НГ) у 15 больных ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией напряжения

Проведенное нами в середине 80-х годов исследование позволило сделать вывод, что при регулярном применении верапамила в течение 6 недель у больных стабильной стенокардией напряжения эффект оставался неизменным (по сравнению с однократным применением), иными словами, к нему не возникало привыкания. Совершенно противоположная ситуация наблюдалась при длительном применении другого антагониста кальция — нифедипина. При регулярном приеме этого препарата в суточной дозе от 60 до 120 мг у больных наблюдалось практически полное исчезновение эффекта. На рис. 2 показана эффективность нифедипина в 1-ю неделю регулярного приема и в последнюю неделю двухмесячного приема этого препарата. Видно, что к концу периода лечения эффективность препарата (оцениваемая по его влиянию на частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина) существенно снизилась.

Недавно нами было проведено сравнительное изучение возможности развития привыкания к двум антагонистам кальция различного механизма действия — нифедипину и дилтиазему. Оказалось, что регулярное применение обоих этих препаратов ведет к ослаблению их эффекта, однако выраженность ослабления эффекта нифедипина существенно больше.

Приведенные данные убеждают в том, что развитие привыкания к антиангинальным препаратам — вполне реальное явление в повседневной практике лечащего врача. Безусловно, клиническую значимость имеют лишь те случаи, когда эффект препарата уменьшается весьма значительно. Задача практического врача — знать, при лечении какими именно препаратами возможно развитие привыкания к ним, и уметь вовремя распознать это явление.

1. Stewart D. D. Remarkable tolerance to nitroglycerin. Philadelphia; Polyclinic: 172.
2. Laws G. C. The effects of nitroglycerin on those who manufacture it. JAMA, 1898; 31: 793-794.
3. Mc. Guiness B. W., Harris E. L. «Monday head»: an interesting occupational disorder. Brit. Med. J., 1961; 1: 745-747.
4. Needleman P., Johnson E. M. J. Mechanism of tolerance development to organic nitrates. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973; 184: 709-715.
5. Danahy D. T., Aronow W. S. Hemodynamic and antianginal effects of high dose oral isosorbide dinitrate after chronic use. Circulation, 1977; 56: 205-212.
6. Марцевич С. Ю., Шакарова С. Ш., Метелица В. И., Стрельцов А. А. Толерантность к антиангинальному эффекту нитратов. Подходы к изучению. Тер. арх., 1984; 9: 46-50.

Источник

Толерантность и резистентность

, PharmD, University of California San Francisco School of Pharmacy

Примеры резистентности включают в себя следующие:

Штаммы микроорганизмов становятся устойчивыми, когда ранее эффективные антибактериальные препараты больше не могут их уничтожить или ингибировать. Механизм начинается с генетических изменений в результате мутаций или приобретения гена. Поскольку ранее эффективное антимикробное средство преимущественно устраняет неустойчивые микроорганизмы, устойчивые виды начинают доминировать (см. Обзор антибактериальных препаратов/Резистентность к антибиотикам Резистентность к антибиотикам Антибактериальные препараты получают из бактерий или плесневых грибов или синтезируют de novo. Технически слово «антибиотик» относится только к антибактериальным препаратам, полученным из бактерий. Прочитайте дополнительные сведения ).

Аналогичным образом, опухоли могут развивать устойчивость в случае, если возникает мутация, обеспечивающая устойчивость к противораковому препарату, и если этот препарат используется многократно, преимущественно устраняя неустойчивые опухолевые клетки. Например, многие пациенты с хроническим миелолейкозом развили устойчивость к ингибитору тирозинкиназы аманитибу из-за наличия мутации T315I.

Устойчивость к кортикостероидам может повлиять на лечение целого ряда заболеваний, таких как астма или воспалительное заболевание кишечника. Механизм этого типа устойчивости до конца не изучен, но может включать в себя ряд различных факторов (например, инфекцию, окислительный стресс, воздействие аллергена, воспаление, дефицит витамина D3, генетические мутации или вариации).

Источник

Толерантность к психоактивным веществам как защитный механизм организма

Главная страница » Без рубрики » Толерантность к психоактивным веществам как защитный механизм организма

Наркотики, алкоголь и токсикоманические вещества имеют разные химические структуры и, как следствие, обладают своими особенными механизмами действия. При этом они имеют общие черты в формировании патологической тяги.

Приём психоактивных веществ вызывает выброс в головном мозге определённых эндогенных веществ — нейромедиаторов. В норме нейромедиаторы нужны для передачи электрохимических импульсов между клетками мозга, то есть они отвечают за «общение» и передачу информации. Также нейромедиаторы выполняют множество других функций в организме. В том числе — регуляцию психоэмоционального состояния.

Формирование психической и физической зависимости от ПАВ

Психическая зависимость — это психоэмоциональное состояние, характеризующееся проявлением сильных негативных чувств, эмоций и состояний при прекращении поступления в организм психоактивного вещества. При отказе от ПАВ зависимый чувствует тревогу, депрессию, глубокую тоску и бессмысленность существования. Чтобы снова улучшить своё психическое и эмоциональное состояние, зависимый прибегает к повторному приёму ПАВ.

Физическая зависимость — это нарушение здорового функционирования внутренних систем ввиду грубого вмешательства психоактивного вещества в регуляторную нейромедиаторную систему мозга. При этом поступающие в организм ПАВ приводят к понижению активности собственной нейромедиаторной системы, что в свою очередь приводит к острой нехватке нейротрансмиттеров при отказе от экзогенных (поступающих извне) психоактивных веществ. Такое состояние называют абстинентным синдромом. Основными его признаками выступают различные вегетативные и физические расстройства (мышечные боли и судороги мышц, мышечная слабость, тошнота, рвота, понос, боли в желудке и кишечнике, колебания артериального давления, потливость, тахикардия, бессонница).

Что такое толерантность к ПАВ и как она развивается?

При постоянном поступлении внутрь определённого психоактивного вещества, мозг пытается выработать «стратегию борьбы» с гиперстимуляцией рецепторов нервных клеток. И начинается снижение восприимчивости к данному типу ПАВ, называемое развившейся толерантностью к нему. Происходит это за счёт снижения выработки внутренних нейромедиаторов (ведь теперь мозг стимулируется веществами, поступающими извне), сокращения количества рецепторов, способных связываться с данным типом ПАВ.

На клеточном уровне механизм развития толерантности обусловлен воздействием психоактивных веществ на мембраны и рецепторные структуры клеток, ферменты. Повторные приёмы ПАВ повышают вязкость клеточных мембран нейронов. Это в свою очередь препятствует подвижности в них рецепторов, что делает из менее доступными для внутренних и внешних нейромедиаторов.

Развитие толерантности — своеобразный защитный механизм организма. Мозг расценивает поступление внутрь токсичных веществ, мешающих естественным процессам, как неумышленное отравление. И пытается таким образом адаптироваться, устраняя чувство наркотического и алкогольного опьянения. Но зависимые употребляют такие препараты умышленно, и развившаяся толерантность не заставляет их остановиться, а увеличить дозу и частоту приёма. Таким образом человек попадает в ловушку химической зависимости, выбраться из которой можно только при помощи длительного лечения от алкоголизма, наркомании или токсикомании.

Источник

Толерантность (фармакология)

Толерантность [ править | править код ]

Злоупотребление психоактивными средствами и лекарственная зависимость — чрезвычайно сложные состояния, формирующиеся под воздействием множества перечисленных выше факторов. Однако имеются некоторые фармакологические явления, связанные с длительным приемом лекарственных средств и не зависящие от социальных и психологических факторов. К ним относятся прежде всего изменения реакции организма на препарат при повторном его введении. Самое частое из таких изменений — это толерантность, заключающаяся в ослаблении реакции на препарат при многократном введении. На рис. 24.1 представлена типичная кривая доза-эффект: по мере увеличения дозы лекарственного средства его эффекты также усиливаются. При многократном введении препарата кривая смещается вправо (развивается толерантность). В этом случае достичь того же эффекта можно лишь введением более высокой дозы. Например, диазепам обычно оказывает успокаивающий эффект в дозе 5—10 мг. Однако при злоупотреблении этим препаратом с целью получения эйфории развивается толерантность и доза возрастает до сотен миллиграммов (описаны случаи, когда доза диазепама превышала 1000 мг/сут). Из табл. 24.3 видно, что различают несколько форм толерантности, каждая из которых, по-видимому, обусловлена особыми механизмами.

К некоторым эффектам психоактивных средств толерантность развивается быстрее, чем к другим. Например, к вызванной опиоидами (героином и др.) эйфории толерантность развивается быстро, в связи с чем для достижения «кайфа» наркоманы постоянно увеличивают дозу. Толерантность же к желудочно-кишечным эффектам опиоидов развивается медленнее. Несоответствие между скоростью формирования толерантности к эйфории и к влияниям на жизненно важные функции (дыхание и кровообращение) может привести к опасным для жизни последствиям.

Врожденная толерантность (см. выше, «Физиологические и психологические факторы») проявляется уже при первом употреблении препарата.

Приобретенную толерантность разделяют на фармакокинетическую, фармакодинамическую и психическую. К. последней относится поведенческая толерантность, которая, в свою очередь, может быть условнорефлекторной.

При фармакокинетической (метаболической) толерантности повторное использование вещества приводит к таким изменениям распределения или метаболизма, при которых его концентрация в крови (и, следовательно, в органах-мишенях) снижается. Самый распространенный механизм фармакокинетической толерантности — ускорение метаболизма препарата. Например, барбитураты индуцируют микросомальные ферменты печени, что ускоряет их элиминацию (а также элиминацию многих других препаратов, также метаболизируемых мик-росомальными ферментами печени). В результате сывороточная концентрация этих препаратов снижается, а эффект ослабевает.

Фармакодинамическая толерантность развивается вследствие адаптационных изменений в самой системе, на которую действует вещество. В результате реакция на данное вещество в данной концентрации ослабевает. Примером может служить уменьшение плотности рецепторов и эффективности сопряжения рецепторов с системами внутриклеточной передачей сигнала.

Психическая толерантность — это уменьшение некоторых эффектов препарата вследствие компенсаторных механизмов, которые вырабатываются в процессе научения. Примером может быть поведенческая толерантность. Она представляет собой выработку навыков, позволяющих сгладить некоторые эффекты легкой или умеренной интоксикации. Так, злоупотребляющие алкоголем могут научиться ходить более или менее прямо даже в состоянии сильного опьянения. Поведенческая толерантность обеспечивается как приобретением двигательных навыков, так и более осторожным поведением, основанным на знании последствий приема данного вещества. При выраженном опьянении поведенческая толерантность преодолевается и нарушения становятся заметными.

Особая форма поведенческой толерантности — условнорефлекторная. Она представляет собой совокупность приспособительных реакций на условнорефлекторные раздражители, сочетающиеся с употреблением психоактивного вещества (вид препарата, его запах или обстоятельства, сопутствующие его приему). Такие вещества часто вызывают сонливость, изменения АД, ЧСС, перистальтики и т. д. В ответ на это в организме развиваются компенсаторные реакции. Если обстоятельства, сопутствующие употреблению психоактивного вещества (запах препарата, вид шприца и т. п.), остаются неизменными, то они приобретают характер сигнальных (условнорефлекторных) раздражителей. В результате компенсаторные реакции развиваются еще до попадания психоактивного вещества в организм. Условнорефлекторная толерантность основана на классическом (павловском) обусловливании. Если же психоактивное вещество принимается в новых, неожиданных обстоятельствах, то толерантность снижается, а эффекты вещества усиливаются (Wik-ler, 1973; Siegel 1976).

Таблица 24.3. Формы толерантности

Описание к рис. 24.2. Изменения концентрации дофамина (определяемой методом прижизненного микродиализа) во внеклеточной жидкости в области прилегающего ядра у крыс при ежедневном внутрибрюшинном введении кокаина (10 мг/кг). Рост концентрации дофамина после 7-й инъекции значительно выше, чем после 1-й. Введение физиологического раствора до начала инъекций кокаина не вызывало увеличения концентрации дофамина; введение через 3 сут после 7-й инъекции кокаина приводило к значительному повышению этой концентрации — по-видимому, в результате условнорефлекторной реакции. См — концентрация дофамина, % исходной. Kalivas and Duffy, 1990.

Перекрестная толерантность. Перекрестной называют толерантность к веществам, похожим на длительно принимаемый препарат по строению и механизму действия. О перекрестной толерантности важно помнить при медикаментозном лечении больных, страдающих лекарственной зависимостью. Один из способов лечения зависимости — детоксикация — заключается в постепенном (для предотвращения абстинентного синдрома) снижении дозы вещества, вызвавшего зависимость; в конечном счете вещество полностью отменяют. В ходе детоксикации можно временно назначить какой-либо препарат, к которому имеется перекрестная толерантность. Например, у героиновых наркоманов развивается перекрестная толерантность ко всем опиоидам, и при детоксикации можно использовать любой стимулятор опиатных рецепторов.

Источник