гиперкортицизм мкб 10 код

Болезнь Иценко-Кушинга

Общая информация

Краткое описание

Болезнь Иценко-Кушинга – тяжелое заболевание, сопровождающееся появлением множества специфических симптомов и развивающееся вследствие повышенной продукции гормонов коры надпочечников, что обусловлено избыточной секрецией АКТГ клетками гиперплазированной или опухолевой ткани гипофиза. [1,4].

Название протокола: Диагностика и лечение болезни Иценко-Кушинга
Код протокола:

Код МКБ-10: Е 24.0

Сокращения, используемые в протоколе:
АКТГ – адренокортикотропный гормон
БИК – Болезнь Иценко-Кушинга
ВСМП – высокоспециализированная медицинская помощь
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ТТГ – тиреотропный гормон
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: больные с БИК.

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие БИК впервые.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Клиническая классификация

Выделяют:
— Болезнь Иценко – Кушинга, обусловленную опухолью гипофиза
— Болезнь Иценко – Кушинга, развившуюся в результате гиперплазии гипофиза [1,4].

Степени тяжести БИК
Легкая – характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболевания; некоторые симптомы (остеопороз, нарушение менструальной функции) могут отсутствовать.

Средней тяжести – характеризуется выраженностью всех симптомов заболевания, но отсутствием осложнений.

Тяжелая форма – наряду с развитием всех симптомов заболевания наблюдаются различные осложнения: сердечно-легочная недостаточность, гипертоническая почка, патологические переломы костей, стероидный диабет, прогрессирующая миопатия, связанная с атрофией мышц и гипокалиемией, тяжелые психические расстройства.

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [1,4,5]

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно
— Определение уровня кортизола в крови в 8ч.
— Малая дексаметазоновая проба
— МРТ области турецкого седла с контрастированием
— УЗИ надпочечников
— КТ надпочечников

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Общий анализ крови
— Общий анализ мочи
— Гликемия натощак
— Коагулограмма
— Время свертывания крови
— Кровь на ВИЧ
— Кровь на маркеры гепатита «В» и «С»
— Кровь на RW
— Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
— Креатинин крови
— АЛТ, АСТ крови
— Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника.
— Денситометрия поясничного отдела позвоночника, проксималь­ного отдела бедра
— Рентгенография черепа
— ЭКГ
— ЭхоКГ (по показаниям)

В стационаре
— Определение секреции ТТГ, Т4, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови (по показаниям)
— Определение уровня общего Са и Са++ в крови
— Определение уровня К+, Na+ и хлоридов в крови

Диагностические критерии [1,4,5]

Жалобы и анамнез:
Характерны жалобы на:
— прибавку массы тела и изменение внешности
— общую слабость, слабость в мышцах рук и ног
— снижение памяти
— депрессию
— боли в костях
— повышение АД
При сборе анамнеза уточнить время появления и темпы прогрессирования симптомов, выяснить наличие СД, остеопороза, переломов позвонков, ребер, склонность к инфекциям, наличие мочекаменной болезни, прием глюкокортикоидов.

Физикальное обследование
Следует обратить внимание на: степень и тип ожирения, овал и цвет лица, состояние кожи, наличие стрий, величину АД, наличие или отсутствие гирсутизма, психоэмоционалное состояние пациента.

Основные клинические проявления заболевания:
— Диспластическое ожирение по кушингоидному типу.
— Лунообразное лицо (матронизм)
— Трофические изменения кожи – сухость, истончение, мраморность, подкожные кровоизлияния, широкие багровые стрии с минус-тканью.
— Артериальная гипертония, глухость сердечных тонов
— Энцефалопатия
— Миопатия с мышечной атрофией
— Системный остеопороз, деформация позвоночника
— Нарушение углеводного обмена
— Вторичный гипогонадизм у мужчин
— Вирильный синдром у женщин
— Вторичный иммунодефицит [1,2].

Лабораторные исследования:
— Определение уровня кортизола в крови в 8ч. и в 22 часа
— Малая дексаметазоновая проба (для дифференциальной диагностики с гипоталамическим синдромом).

Малая дексаметазоновая проба
В первый день в 8.00 производится забор крови из вены для определения исходного уровня кортизола; в 23.00 дают внутрь 1 мг дексаметазона. На следующий день в 8.00 производят забор крови для повторного определения уровня кортизола.
У здоровых людей назначение дексаметазона приводит к подавлению секреции кортизола более чем в 2 раза или снижению его до уровня менее 80 нмоль/л.

Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма
— Определение уровня АКТГ в сыворотке крови в 8ч. и 22 ч.
— Большая дексаметазоновая проба

Большая дексаметазоновая проба основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ по принципу обратной связи.

Ночной тест. В первый день в 8.00 производится забор крови для определения исходного уровня кортизола; в 24 часа пациент принимает 8 мг дексаметазона внутрь. На второй день в 8.00 – забор крови для повторного определения уровня кортизола.
При БИК уровень кортизола снижается на 50% от исходного. При синдроме эктопической продукции АКТГ снижение уровня кортизола более чем на 50% наблюдается редко. При надпочечниковой форме снижения кортизола нет. [1,2]

Для уточнения состояния и выявления метаболических нарушений
— Клинический анализ крови
— Клинический анализ мочи
— Биохимический анализ крови: калий, натрий, кальций ионизированный, фосфор, щелочная фосфатаза, креатинин, общий белок, ACT, АЛТ.
— Определение глюкозы в крови натощак, тест толерантности к глюкозе
— Исследование липидного профиля
— Оценка коагулограммы
— Уровни ТТГ, св Т4, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови [1,2].

Инструментальные исследования:
Топическая диагностика
— Рентгенография костей черепа;
— МРТ области турецкого седла с контрастированием;
— Исследование концентрации АКТГ после раздельной катетеризации каменистых синусов (для уточнения локализации источника повышенной продукции АКТГ);
— УЗИ надпочечников;
— КТ надпочечников;
— КТ или МРТ органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза (при подозрении на эктопическую секрецию);
— Сканирование с меченным октреотидом (по показаниям);
— ЭКГ, Эхо-КГ;
— Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника;
— Денситометрия [1,2].

Консультации специалистов:
— Окулист: офтальмоскопия, периметрия
— Нейрохирург: определение тактики ведения больного
— Радиолог: решение вопроса о целесообразности проведения лучевой терапии
— Кардиолог, уролог, гинеколог, невролог и др. по показаниям

Дифференциальный диагноз

Алгоритм дифференциальной диагностики БИК представлен ниже [1,2]

Лечение

Цели лечения [1,4,5]
Устранить /блокировать источник избыточной продукции АКТГ.
Нормализовать содержание АКТГ и кортизола в крови.
Добиться регрессии основных симптомов заболевания.

Критерии эффективности лечения [1,4,5]
— регрессия симптомов гиперкортицизма
— нормализация массы тела и распределения подкожно-жировой клетчатки
— нормализация артериального давления
— восстановление репродуктивной функции
— стойкая нормализация уровня АКТГ и кортизола в плазме крови с восстановлением их суточного ритма и нормальной реакцией на малый тест с дексаметазоном.

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
Диета №8, гипокалорийная.
Режим щадящий.

Медикаментозное лечение используется как вспомогательное

Показано при:
— подготовке к оперативному лечению
— после проведения лучевой терапии до реализации ее эффекта
— после неудачного оперативного лечения [1,4,]

Ингибиторы стероидогенеза [1,2]

750-2000 мг/сут3-4До ликвидации источника секрецииИнгибитор стероидогенеза в надпоченикахКетоконазолВнутрь400

Другие методы лечения

Лучевая терапия [1,4,5,6]

Гамма-терапия
Суммарная доза 50 Грей за 20-25 сеансов

Показания к гамма-терапии
— Легкая форма БИК (монотерапия)
— БИК средней тяжести при невозможности проведения аденомэктомии или протонотерапии (монотерапия)
— Как дополнение к аденомэктомии при ее неэффективности (неполное удаление опухоли, продолженный рост, атипия клеток удален­ной аденомы, наличие митозов в удаленной аденоме);
— В комбинации с адреналэктомией (односторонней или двусторонней) [1].

Противопоказания к проведению гамма-терапии
— Картина «пустого» турецкого седла или кистозной аденомы.

Оценка эффективности гамма-терапии:
— Эффективность оценивается через 8 и более месяцев и достигает максимума через 15-24 месяца.
— Ремиссия заболевания наступает у 66-70% больных. Эффективность этого вида лечения выше у пациентов молодого возраста (до 35 лет).

Протонное облучение*
Протонотерапия ­ современный метод лучевой терапии, показан при аденомах не более 15 мм, позволяет применять дозу в 80-90 Грей одномоментно. При БИК эффективна у 80-90% больных через 2 года.

Хирургическое вмешательство:
Транссфеноидальная аденомэктомия – метод первого выбора для лечения АКТГ-продуцирующих опухолей [1,2].

Показания к аденомэктомии:
— Четко локализованная по МРТ опухоль гипофиза;
— Рецидив заболевания
— Подтвержденный на КТ или МРТ продолженный рост аденомы гипофиза в любые сроки после проведенного ранее нейрохирургического вмешательства [1,4,5,6].

Критерии успешности операции
— Низкие (неопределяемые) концентрации АКТГ в крови в первые дни после операции
— Клинические проявления надпочечниковой недостаточности в раннем послеоперационном периоде, требующие заместительной терапии глюкокортикоидами.

Противопоказания к аденомэктомии:
— тяжелые сопутствующие соматические заболевания, имеющие плохой прогноз;
— крайне тяжелые соматические проявления основного заболевания;
— специфические и неспецифические инфекционные заболевания [1].

Адреналэктомия
— Односторонняя адреналэктомия в сочетании с облучением гипофиза при средних и среднетяжелых формах болезни, если больному по каким-либо причинам не проводится аденомэктомия [1,2].
— Двусторонняя тотальная адреналэктомия ­ проводится при тяжелой форме заболевания и прогрессировании гиперкортицизма [1,2].
Двусторонняя адреналэктомия является операцией, направленной на спасение жизни больного, но не на устранение причины заболевания, поэтому ее надо сочетать с лучевой терапией для профилактики развития синдрома Нельсона (прогрессирование роста аденомы гипофиза при отсутствии надпочечников) [1].

Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика не известна.
Вторичная профилактика осложнений БИК заключается в скорейшей стойкой нормализации уровней АКТГ и кортизола в крови.

Дальнейшее ведение:
— В случае отсутствия ремиссии после оперативного лечения и/или лучевой терапии больной получает медикаментозную терапию под наблюдением эндокринолога по месту жительства.
— В период титрования дозы лекарственного препарата контроль уровня кортизола в крови производится 1 раз в месяц, затем – 1 раз в 2 месяца.
— Для определения достижения ремиссии необходимо отменить препараты на 1-2 месяца под контролем уровней кортизола и АКТГ в крови. При сохранении показателей гормонов на нормальном уровне лечение прекратить.
— При достижения ремиссии заболевания после аденомэктомии или многоэтапного лечения – контроль кортизола 1 раз в 3-6 месяцев и контрольная МРТ турецкого седла 1 раз в год.
— Лечение осложнений БИК – остеопороза, кардиопатии, энцефалопатии.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:
— Наступление ремиссии после аденомэктомии
— Отсутствие осложнений после оперативного лечения (назальной ликвореи, синусита, гайморита, менингита)
— Отсутствие осложнений при проведении терапии ингибиторами стероидогенеза (токсические реакции со стороны печени, почек)

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА [2]

Госпитализация

Показания для госпитализации:
1. Верификация диагноза БИК и определение тактики ведения. Плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение *
2. Проведение трансназальной аденомэктомии в условиях ВСМП. Плановая госпитализация в профильные нейрохирургические отделения.
3. Для динамического наблюдения и лечения осложнений БИК плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение
4. Проведение курса гамма-терапии. Плановая госпитализация в специализированное радиологическое отделение НИИ онкологии (Алматы) или региональные онкоцентры.

Для пациентов, проживающих в региональных центрах, где имеются оснащенные медицинские диагностические центры, возможно амбулаторное обследование и лечение.

Информация

Источники и литература

Информация

III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола:
1. Базарбекова Р.Б. – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
2. Косенко Т.Ф. – к.м.н., доцент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
3. Досанова А.К. – к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»

Рецензенты:
Нурбекова А.А. –д.м.н., профессор кафедры эндокринологии КазНМУ имени С.Д. Асфендиярова

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Указание условий пересмотра протокола:
Отклонение от протокола допустимо при наличии сопутствующей патологии, индивидуальных противопоказаний к лечению. Данный протокол подлежит пересмотру каждые три года, либо при появлении новых доказанных данных по проведению процедуры реабилитации.

Источник

Болезнь Иценко-Кушинга. Клинические рекомендации.

Болезнь Иценко-Кушинга

Оглавление

Список сокращений

АКТГ – адренокортикотропный гормон

БИК – болезнь Иценко-Кушинга

БПД – большая проба с дексаметазоном

ИФА – иммуноферментный анализ

ИХЛА – иммунохемилюминесцентный анализ

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин)

МПД – малая проба с дексаметазоном

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

НКС – нижние каменистые синусы

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭГ – эндогенный гиперкортицизм

ЭХЛА – электрохемилюминесцентный анализ

Термины и определения

АКТГ-эктопированный синдром – это симптомокомплекс гиперкортицизма, развивающийся вследствие избыточной продукции АКТГ опухолью внегипофизарной локализации.

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией АКТГ опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма.

Макроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой превышает 10 мм, с возможным развитием компрессии соседних структур.

Микроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой не превышает 10 мм.

Синдром Иценко-Кушинга – в русскоязычной литературе термин используется для обозначения доброкачественной опухоли надпочечника, секретирующей кортизол; в англоязычной литературе объединяет весь симптомокомплекс гиперкортицизма.

Субклинический гиперкортицизм – это изменение лабораторных показателей, соответствующих гиперкортицизму, у пациентов с доброкачественным новообразованием надпочечников при отсутствии клинических проявлений.

Экзогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс гиперкортицизма, который развивается вследствие приема супрафизиологических доз глюкокортикоидов.

Эндогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс клинических проявлений, отражающий избыточную секрецию кортизола опухолью надпочечника или за счет вторичной стимуляции надпочечника адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вследствие опухоли гипофиза или АКТГ-секретирующей опухоли другой локализации.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма 2.

1.2. Этиология и патогенез

Причиной БИК является АКТГ-секретирующая аденома гипофиза (кортикотропинома), почти всегда доброкачественного характера. Соотношение микро- и макроаденом составляет 4:1. Возможно отсутствие визуализации аденомы при магнитно-резонансной томографии (МРТ), в таком случае источник гиперпродукции АКТГ устанавливается при проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов (см. 2.5 «Иная диагностика»). Патогенез развития БИК до конца не изучен. Имеется две теории развития болезни Иценко-Кушинга: мутация кортикотрофов, приводящая к образованию АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза, что подтверждается моноклональным строением опухоли (т.н. «гипофизарная» теория), и гиперсекреция КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормона, кортиколиберина) с формированием вторичной опухоли или развитием гиперплазии гипофиза («гипоталамическая» теория). В обоих случаях происходит нарушение циркадного ритма секреции АКТГ, которое выражается в повышении амплитуды и длительности пиков секреции гормона. Гиперпродукция АКТГ не подавляется высокими значениями глюкокортикоидов в периферической крови, что в результате усиленной стимуляции надпочечников вызывает диффузную гиперплазию их коры и повышение содержания кортизола в крови и других биологических жидкостях. Именно гиперкортизолемия и определяет клиническую картину заболевания.

1.3. Эпидемиология

Болезнь Иценко-Кушинга является наиболее частой причиной (80-85%) органической гиперпродукции кортизола – эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). В 10-20% случаев ЭГ развивается из-за первичной патологии надпочечников, а в 5-10% случаев – АКТГ продуцирует карциноидная опухоль любой внегипофизарной локализации (медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, хромаффинома, рак яичников, яичек, предстательной железы; карциноид легких, бронхов, тимуса, аппендикса, опухоли желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, околоушных и слюнных желез и т.д.) [1, 2]. Распространённость БИК соответствует 39,1 случаев на 1 млн, заболеваемость 1,2-2,4 случая на 1 млн [4].

Исследовательские работы, направленные на поиск эндогенного гиперкортицизма, свидетельствуют о значительно более высокой распространенности заболевания в группах потенциального риска, чем ожидалось. Так, среди пациентов моложе 40 лет с рефрактерной артериальной гипертензией эндогенный гиперкортицизм был подтвержден у 7 из 80 человек (9%) [5]. В другой работе среди пациентов с плохо контролируемой гипертонией ЭГ подтвердили у 4% пациентов [6]. Среди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом ЭГ обнаруживался в 2-5% [7, 8]. В многоцентровом исследовании в Италии среди пациентов c сахарным диабетом 2 типа без ярких клинических симптомов гиперкортицизма ЭГ был установлен при активном скрининге у 6 из 813 пациентов, т.е. распространенность составила 1 случай на 139 пациентов [9]. Эти данные были подтверждены при активном скрининге амбулаторных пациентов с сахарным диабетом в Турции, которые нуждались в переводе на инсулин из-за невозможности достичь целевого уровня гликированного гемоглобина. Среди 277 таких пациентов ЭГ был подтвержден у 2 больных, что свидетельствует о распространенности 1 на 138 больных с сахарным диабетом 2 типа [10]. В Российской Федерации было проведено исследование, посвященное активному скринингу гиперкортицизма без специфических клинических признаков среди госпитализированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или ожирением, согласно которому распространенность ЭГ составила около 3% [11, 12].

Среди 219 пациентов, направленных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 11 случаях (4,8%) [13]. При этом распространенность была еще выше (10,8%) среди пациентов с переломами тел позвонков [13]. Наконец, у 1 из 250 женщин с гирсутизмом при активном поиске была выявлена БИК [14].

При естественном течении БИК (без лечения) 5-летняя выживаемость составляет 50% [15], но значительно улучшается даже при паллиативном лечении – двухсторонней адреналэктомии – до 86% [16]. При своевременной диагностике и лечении в высокоспециализированном центре ремиссии удаётся добиться в 80% случаев, и смертность у пациентов в ремиссии не отличается от популяционной [17, 18].

1.4. Кодирование по МКБ-10

Синдром Иценко-Кушинга (E24):

E24.0 Болезнь Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения (гиперсекреция АКТГ гипофизом, гиперадренокортицизм гипофизарного происхождения);

E24.1 Синдром Нельсона;

E24.3 Эктопический АКТГ-синдром;

E24.4 Кушингоидный синдром, вызванный алкоголем;

E24.8 Другие состояния, характеризующиеся кушингоидным синдромом;

E24.9 Синдром Иценко-Кушинга неуточненный.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга весьма разнообразны и могут затрагивать практически все органы и системы [19]. К числу наиболее частых относятся: прибавка массы тела с неравномерным отложением жира в подкожной клетчатке, похудание рук и ног, отечность, сильно проявляющаяся на лице, повышение артериального давления (АД), мышечная слабость (преимущественно в нижних конечностях), появление стрий (полос растяжения) на животе, плечах, бедрах, акне, гнойничковые поражения кожи, легкое возникновение кровоподтеков, подкожных кровоизлияний, плохая заживляемость раневых дефектов, редко – потемнение кожных покровов в области кожных складок и в местах наибольшего трения, хронические воспалительные (в т.ч. гнойные) заболевания мягких тканей и/или органов. Характерны нарушения половой функции как у мужчин (эректильная дисфункция, снижение либидо и потенции), так и у женщин (олиго-, опсо- или даже аменорея, бесплодие, обусловленные гиперсекрецией, наряду с кортизолом, надпочечниковых андрогенов). Кроме того, у женщин нередко возникает гирсутизм (оволосение по мужскому типу) различной степени выраженности. Некоторые пациенты обращают внимание на изменение психических процессов, которое в основном затрагивает эмоциональную сферу, характеризуясь склонностью к депрессивным состояниям, реже – к маниакальным, ипохондрическим, бредовым и т.п. Как правило, симптомы развиваются постепенно, в течение нескольких месяцев или лет, что существенно затрудняет своевременную диагностику заболевания.

При сборе анамнеза желательно (если возможно) проследить по имеющимся фотографиям изменение внешности для определения примерной длительности заболевания, выяснить, не было ли ранее переломов при минимальной травме, есть ли боли в костях, мышечная слабость, судороги, уточнить состояние менструального цикла, в ходе расспроса составить представление о психоэмоциональном статусе пациента. Наличие в анамнезе сахарного диабета, низкотравматических переломов, мочекаменной болезни, часто рецидивирующего хронического пиелонефрита, цистита, синусита и других гнойных заболеваний также может быть косвенным признаком болезни Иценко-Кушинга. Обязательно уточнение получаемой лекарственной терапии, наличие в перечне принимаемых препаратов глюкокортикоидов (для исключения возможности развития экзогенного гиперкортицизма) [20].

2.2 Физикальное обследование

Клиническая картина болезни Иценко-Кушинга определяется проявлениями гиперкортицизма, поэтому на первом этапе дифференцировать этиологию эндогенного гиперкортицизма затруднительно. Распространенность клинических симптомов представлена в Приложении Г1 [2, 21-23].

Клинические симптомы эндогенного гиперкортицизма достаточно разнообразны и неспецифичны.

Из наиболее типичных для болезни Иценко-Кушинга симптомов, которые могут позволить заподозрить наличие гиперкортицизма при первичном посещении эндокринолога, можно выделить центральное ожирение (с отложением жировой клетчатки на туловище – животе, груди, спине с формированием т.н. «надключичных подушечек» и «климактерического горбика» в проекции VII шейного позвонка, часто на лице – «лунообразное» лицо) с одновременным уменьшением верхних и нижних конечностей в обхвате из-за атрофии мышечной и жировой ткани, «матронизм» (яркий румянец цианотического оттенка в совокупности с округлившимися чертами лица), скошенные ягодицы (вследствие атрофии мышц), широкие (часто более 1 см) багрово-фиолетовые стрии на животе, внутренней поверхности бедер и плеч, у женщин – на молочных железах, множественные подкожные кровоизлияния, возникающие даже при незначительных травмах.

Для ранней диагностики заболевания целесообразно проводить обследование для исключения гиперкортицизма среди пациентов с высоким риском заболевания. Группы высокого риска были определены существующими международными клиническими рекомендациями [2].

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

2.3. Лабораторная диагностика

Перед проведением любых лабораторных исследований необходимо исключить введение экзогенных глюкокортикоидов (ГК). Согласно литературным данным, 1-3% взрослого населения получает терапию ГК [24, 25]. В некоторых случаях пациенты не связывают изменение внешности с приемом ГК, и факт применения препаратов выявляется только при активном расспросе.

В дальнейшем диагностику ЭГ можно разделить на три этапа [1]:

1. Лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;

2. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ;

3. Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Комментарии: При выборе диагностических тестов первой линии важно учитывать возможности их проведения в амбулаторных условиях, их диагностическую информативность, простоту выполнения для пациента и стоимость. С учетом этих особенностей для первоначального скрининга на ЭГ рекомендуются следующие тесты [1, 2, 26, 27]. Наиболее удобным неинвазивным методом диагностики эндогенного гиперкортицизма является определение кортизола в слюне, собранной в 23:00. Сбор слюны выполняется самостоятельно пациентом в амбулаторных условиях, методика неинвазивная, быстрая и безболезненная, что минимизирует вероятность стресса. Слюна содержит свободный, стабильный при комнатной температуре до 7 дней кортизол, уровень которого не зависит от содержания кортизол-связывающего глобулина (можно использовать у женщин, получающих гормональные контрацептивы и заместительную гормональную терапию) и количества слюны, что дает преимущество перед определением свободного кортизола в суточной моче, когда потеря части мочи влияет на результат 28. Kivlighan et al. показали, что небольшое выделение крови вследствие интенсивной чистки зубов не влияет на уровень кортизола в слюне [32]. В слюнных железах присутствует 11?-гидроксистероид-дегидрогеназа 2 типа, которая переводит кортизол в кортизон [33], поэтому вещества, изменяющие её активность (например, жевательный табак), необходимо исключить на возможно длительный период времени. Было показано, что курящие пациенты имеют более высокий уровень кортизола в слюне по сравнению с некурящими [34].

В связи с высокой вариабельностью физиологической секреции кортизола и ограничениями всех существующих тестов рекомендуется использовать как минимум два теста первой линии для подтверждения или исключения ЭГ. В Российской Федерации при сравнении площадей под кривыми (AUC) операционных характеристик для однократного определения кортизола в слюне, собранной в 23:00 (ЭХЛА Elecsys 1010, Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170, Cobas e411, Cobas e601, каталожный номер 11875116122), двухкратного определения кортизола в слюне с расчетом среднего значения, определения кортизола в слюне методом иммуноферментного анализа (DRG Salivary Cortisol ELISA KIT SLV-2930, точка разделения 9,4 нмоль/л), а также малой пробы с дексаметазоном статистически значимых различий между диагностическими возможностями тестов выявлено не было. Малая проба с дексаметазоном для точки разделения 50 нмоль/л демонстрировала лучшую чувствительность, но худшую специфичность по сравнению с исследованием вечернего кортизола в слюне (ЭХЛА). Комбинация этих методов позволила повысить чувствительность и специфичность для однонаправленного результата. При конкордантном результате чувствительность составила 100%, а специфичность 97,4 %, т.е. только 2 человека имели ложноположительный результат. Таким образом, два положительных теста с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии ЭГ, но не исключают полностью вероятность ошибки, поэтому в специализированных центрах возможно проведение дополнительных обследований (кортизола в суточной моче, кортизол в крови вечером и т.д.). На основании результатов этого исследования был разработан алгоритм сочетания лабораторных тестов для выявления ЭГ [21, 52]

В общей сложности, по данным Российского исследования, 10,5% пациентов с клиническими симптомами эндогенного гиперкортицизма нуждаются в дополнительном обследовании (определение кортизола в суточной моче, кортизола в вечерней крови и т.д.) в связи с дискордантными результатами определения кортизола в слюне, собранной в 23:00, и малой пробы с дексаметазоном [21].

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Комментарии: Многочисленные исследования доказали низкую информативность этих тестов. Так у 50% здоровых людей может быть повышен кортизол и АКТГ в утреннем образце крови. До 50% лиц с ЭГ имеют нормальные цифры кортизола и АКТГ в утреннем образце крови.

Другие исследования для диагностики эндогенного гиперкортицизма (длинный тест с дексаметазоном (2 мг в день на 48 часов); исследование уровня кортизола в сыворотке крови в 23:00 у бодрствующего или спящего пациента) не обладают лучшими диагностическими возможностями, но более трудоемки или требуют госпитализации пациента, поэтому не предлагаются в качестве первых методов скрининга [2, 38-43].

Особенности сбора биологического материала и ограничения методов первичной диагностики эндогенного гиперкортицизма сведены в Приложении Г2.

Усредненные характеристики основных тестов для выявления эндогенного гиперкортицизма, рекомендованных для первичного обследования пациентов, представлены в Приложении Г3.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Комментарии: После установления диагноза ЭГ проводится установление причины заболевания. На первом этапе оправдано исследование уровня АКТГ, так как это дает возможность дифференцировать АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый ЭГ [59]. При подавлении утреннего уровня АКТГ ниже 10 пг/мл (с большей точностью – менее 5 пг/мл) на фоне высокого уровня кортизола в моче устанавливается АКТГ-независимый ЭГ с последующим поиском первопричины заболевания в надпочечниках методом компьютерной томографии, в некоторых случаях – с применением ультразвуковых методов визуализации [21]. При нормальном или повышенном уровне АКТГ у пациента с ЭГ устанавливается АКТГ-зависимый эндогенный гиперкортицизм.

Среди АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма чаще патологический процесс выявляется в гипофизе, то есть устанавливается диагноз болезни Иценко-Кушинга, но около 10-20% пациентов имеют опухоли другой локализации (АКТГ-эктопированный синдром) 62.

Используемые в разных странах неинвазивные биохимические тесты для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма основаны на допущении, что аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза. Так, аденома гипофиза с большей вероятностью продемонстрирует подавление секреции АКТГ в ответ на большие дозы глюкокортикоидов – большая проба с дексаметазоном (БПД) (снижение уровня кортизола утром на 60% от исходного при приеме 8 мг дексаметазона накануне в 23:00), в то время как эктопическая опухоль, секретирующая АКТГ, не обладает такими свойствами [64]. Хотя в целом данное утверждение справедливо, сложно рассчитывать на высокую точность методов. Иногда секреция АКТГ аденомой гипофиза, в особенности макроаденомой, не подавляется большими дозами дексаметазона, а некоторые аденомы приобретают полную автономию и не отвечают на стимуляцию кортиколиберином [65]. Кроме того, секреция АКТГ некоторыми внегипофизарными образованиями подавляется глюкокортикоидами и стимулируется кортиколиберином [66]. Клинические симптомы «более тяжелого» течения АКТГ-эктопированного синдрома недостаточно специфичны. Наиболее точный метод среди первых рутинных тестов – выявление высокого АКТГ (более 110 пг/мл) в вечернее время, но его чувствительность и специфичность не превышает 70% [21].

В целом возможности различных методов дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ суммированы в Приложении Г5.

2.4. Инструментальная диагностика

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ C (степень достоверности 3)

Комментарии: Компьютерная томография гипофиза крайне малоинформативна для диагностики микроаденом гипофиза. У пациентов с морбидными формами ожирения, клаустрофобией лучше использовать МРТ с открытым контуром.

1) При наличии аденомы гипофиза размером 6 мм и более целесообразно устанавливать диагноз болезни Иценко-Кушинга;

2) При отсутствии визуализации аденомы гипофиза или при выявлении аденомы гипофиза менее 6 мм (наиболее частый размер гормонально-неактивных инциденталом) показано проведение БПД и других исследований для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма (Табл. 5). Традиционные методы МРТ обладают недостаточной чувствительностью, только у 50% пациентов выявляется аденома; чувствительность МРТ повышается до 80% при использовании контрастного усиления [53, 54]. Однако в 20% случаев микроаденома не визуализируется на МРТ даже при ее наличии. С другой стороны, выявление микроаденомы, особенно менее 5-6 мм в диаметре, не всегда означает, что найдена причина заболевания. Согласно популяционным исследованиям, инциденталомы гипофиза такого размера выявляются у 10-20% здоровых людей 54. По данным систематического анализа, частота инциденталом гипофиза составляет 16,7% (14,4% по данным аутопсии и 22,5% при скрининговых МРТ-исследованиях) [57].

В ряде случаев у пациентов с БИК проводится также ультразвуковое исследование (УЗИ) или МСКТ (редко МРТ) надпочечников с целью оценки их состояния, прежде всего для исключения объемных образований или крупноузелковой гиперплазии. При подозрении на АКТГ-эктопированный синдром осуществляется диагностический поиск с использованием МСКТ или МРТ органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза, а также сканирование организма с помощью меченого октреотида (октреоскан) [58].

В целях выявления осложнений болезни Иценко-Кушинга проводится исследование сердечно-сосудистой (электрокардиография (ЭКГ), по показаниям – эхокардиография (ЭхоКГ), холтеровское мониторирование ЭКГ), костно-мышечной (рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника, остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости) и мочеполовой (УЗИ почек, УЗИ органов малого таза) систем, желудочно-кишечного тракта (эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ брюшной полости) [58].

2.5. Иная диагностика

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

В Российской Федерации внедрен метод селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином (кортиколиберин на сегодняшний день не зарегистрирован в РФ) для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ 71. В некоторых российских центрах забор крови из НКС проводится без стимуляционного агента [75], но это ухудшает диагностические возможности метода.

Противопоказания к проведению селективного забора крови из нижних каменистых синусов: тяжелые нарушения коагуляции, тяжелая почечная недостаточность (введение контраста), противопоказания со стороны анестезиолога.

Существует целый ряд ограничений метода забора крови из НКС. Абсолютно необходимым условием проведения забора крови является подавление нормальных кортикотрофов гипофиза, поэтому дополнительное подтверждение высокого уровня кортизола в слюне или моче до проведения селективного забора крови из НКС является важным и обязательным условием. Исследования, проведенные на здоровых добровольцах без гиперкортицизма и на пациентах с псевдокушингом, показали, что благодаря нормальной пульсирующей секреции АКТГ градиент центр/периферия исходно и в ответ на стимуляцию кортиколиберином у здоровых людей соответствует таковому у пациентов с БИК [76]. По этой же причине забор крови будет неинформативен в случае циклического гиперкортицизма в стадии ремиссии. Кроме того, неоправданно проведение селективного забора крови из НКС у больных с надпочечниковым генезом гиперкортицизма. Даже при неопределяемом уровне АКТГ на периферии, градиент центр/периферия, как правило, сохраняется и в некоторых случаях может увеличиваться в ответ на стимуляцию кортиколиберином [76].

Существуют и другие ограничения метода, которые становятся причиной ложноотрицательных и ложноположительных результатов забора крови. Вероятные причины ошибок суммированы в Приложении 6.

Одна из наиболее частых причин ложноотрицательных результатов селективного забора крови из НКС – неверная установка катетера в ходе забора крови. Для контроля положения катетера было предложено наряду с АКТГ исследовать содержание других гормонов гипофиза.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Комментарии: пролактин секретируется передней долей гипофиза в наиболее высоких концентрациях по сравнению с другими гормонами. Кроме того, нормальные лактотрофы в гипофизе достаточно удалены от кортикотрофов, и эти клетки чрезвычайно редко вовлекаются в патологический процесс, связанный с ростом аденомы [77]. В связи с этим современные исследования в основном ориентированы именно на градиент пролактина как маркер успешной катетеризации нижних каменистых синусов [77, 78]. Дополнительное значение определение уровня пролактина и расчет его градиента приобрело после предложения использовать АKTГ/пролактин-нормализованное соотношение (отношение максимального градиента АКТГ после стимуляции кортиколиберином к ипсилатеральному градиенту базального пролактина), которое, согласно пилотному исследованию, самостоятельно позволяет повысить чувствительность селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции кортиколиберином [78], но имеет некоторые ограничения при стимуляции десмопрессином, обусловленные в некоторых случаях снижением градиента АКТГ после стимуляции [79, 80]. При интерпретации результатов АКТГ/пролактин-нормализованного отношения необходимо учитывать, что высокий градиент пролактина делает этот тест неинформативным [21, 80].

2.6. Дифференциальная диагностика

Болезнь Иценко-Кушинга следует отличать от АКТГ-эктопированного синдрома, вызываемого АКТГ-секретирующей опухолью любой локализации, кроме гипофизарной. АКТГ-эктопированный синдром отличается более злокачественным течением и худшим прогнозом в сравнении с БИК. При проведении МРТ в проекции турецкого седла признаков объемного образования не обнаруживается; в то же самое время в легких (наиболее частая локализация эктопированного очага), поджелудочной железе, печени, петлях тонкого кишечника, надпочечниках, яичниках и других органах по результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) может определяться образование различных размеров, с признаками злокачественности или без таковых.

Кроме того, от болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома следует отличать различные формы АКТГ-независимого гиперкортицизма: синдром Иценко-Кушинга, под которым обычно подразумевается кортизолсекретирующая аденома (редко аденокарцинома) надпочечника(-ов) – т.н. кортикостерома, а также мелко- и крупноузелковая гиперплазия коры надпочечников.

Эндогенный гиперкортицизм следует отличать от экзогенного, который обусловлен приемом глюкокортикоидов в супрафизиологических дозах. В результате целого ряда состояний и заболеваний может развиваться псевдокушинг, который характеризуется наличием клинических признаков гиперкортицизма или лабораторных признаков гиперкортицизма без органического субстрата (при отсутствии опухоли). Выделяют также субклинический гиперкортицизм – это изменение лабораторных показателей, соответствующих гиперкортицизму, у пациентов с доброкачественным новообразованием надпочечников при отсутствии клинических проявлений.

Следовательно, при дифференциально-диагностическом поиске нейроэндокринолог и нейрохирург оценивают вероятность:

1) Болезни Иценко-Кушинга с микроаденомой, которая не визуализируется на МРТ;

2) Инциденталомы гипофиза в сочетании с АКТГ-эктопией.

Выбор дифференциально-диагностической тактики варьирует в различных клинических центрах мира. Так, считается, что совпадение результатов положительной БПД (подавление кортизола в сыворотке крови утром на 60% и более после приема 8 мг дексаметазона накануне в 22:00-23:00) и ответа на периферическую стимуляцию кортиколиберином со специфичностью 98% свидетельствует о БИК. Однако 18-65% пациентов не имеют однонаправленного результата и, соответственно, требуются дополнительные исследования [67].

3. Лечение

Цели терапии болезни Иценко-Кушинга [81]:

— обратное развитие клинических симптомов;

— нормализация уровня кортизола и его циркадного ритма;

— удаление новообразования, уменьшение объема опухоли и/или стабилизация роста;

— сохранение гормональной функции гипофиза при минимальном риске рецидива.

3.1. Консервативное лечение

Для медикаментозного контроля эндогенного гиперкортицизма используются препараты с различным механизмом действия (Таблица 7), в большинстве случаев не зарегистрированные по показаниям для лечения ЭГ.

В США, Европе, Российской Федерации и других странах для лечения взрослых пациентов, у которых хирургическое лечение болезни Иценко-Кушинга неэффективно или невозможно, официально зарегистрирован препарат пасиреотид**.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Комментарии: Пасиреотид** – единственный препарат в Российской Федерации, который официально зарегистрирован для лечения болезни Иценко-Кушинга.

1) Рекомендуемая стартовая доза препарата – не менее 600 мкг два раза в сутки подкожно.

2) Коррекция дозы с шагом в 300 мкг проводится каждые 3 месяца и разрешена в сторону увеличения при недостаточном снижении уровня кортизола в суточной моче (уровень кортизола в суточной моче в 2 раза превышает референсные значения) или уменьшения при достижении нижней границы референсных значений уровня кортизола в суточной моче.

3) Доза пасиреотида** 900 мкг дважды в сутки подкожно более эффективна для уменьшения размеров опухоли гипофиза по сравнению с 600 мкг дважды в сутки подкожно.

4) Пасиреотид** наиболее эффективен при уровне кортизола в суточной моче, менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу референсного интервала.

5) При назначении пасиреотида** необходимо контролировать состояние углеводного обмена с коррекцией показателей гликемии по необходимости в течение всего курса лечения. Кроме того, как и при назначении других аналогов соматостатина, показан мониторинг состояния желчного пузыря, печеночных ферментов, интервала QT, уровня тиреотропного гормона.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ С (степень достоверности 3)

Комментарии: Необходимо учитывать, что возможность применения каберголина** для лечения БИК официально не зарегистрирована, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (Табл. 7, 8).

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ С (степень достоверности 2)

Комментарии: Необходимо учитывать, что возможность применения мифепристона для лечения БИК официально не зарегистрирована в Российской Федерации, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (Табл. 7, 8).

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ D (степень достоверности 2)

Комментарии: Необходимо учитывать, что возможность применения этих препаратов для лечения БИК официально не зарегистрирована, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляется на усмотрение врача (Табл. 1, 2).

Препараты, их режим дозирования и уровни доказательности представлены в Таблице 1 [93]. Основные нежелательные явления, развивающиеся на фоне терапии сведены в Таблице 2 [93].

Таблица 1. Классификация препаратов, применяющихся для лечения болезни Иценко-Кушинга: дозы и уровень доказательности [94]

Препарат

Доза

Уровень

Препараты центрального действия (влияют на аденому)

0,6-0,9 мг подкожно дважды в день

0,5-7,0 мг в неделю per os

Препараты, блокирующие синтез кортизола

400-1200 мг в сутки per os (2-3 приема)

1,0-4,5 г в день на 4 приема per os

500-2000 мг per os в сутки

0,03 мг/кг болюс в/в + 0,30 мг/кг в час в/в)

Препараты, конкурентно блокирующие рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидам

300-1200 мг в сутки

Таблица 2. Основные нежелательные эффекты препаратов, которые применяются для лечения болезни Иценко-Кушинга [94]

Препарат

Основные нежелательные эффекты

Гипергликемия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), синусовая брадикардия, холелитиаз

Нарушения со стороны ЖКТ, сыпь, гирсутизм, акне, отеки, головокружение, атаксия, артериальная гипертензия, гипокалиемия

Гепатотоксичность, сыпь, нарушения со стороны ЖКТ, седация, гипогонадизм, гинекомастия у мужчин

Неврологические осложнения (головокружения, атаксия, снижение памяти), дислипидемия, тератогенный эффект до 5 лет после отмены

Головокружение, тошнота, постуральная гипотензия, риск патологии сердечных клапанов при длительном использовании

Нарушения со стороны ЖКТ, острая надпочечниковая недостаточность, гипокалиемия, гиперплазия эндометрия, сыпь

3.2. Хирургическое лечение

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Комментарии: Трансназальная аденомэктомия – позволяет достичь ремиссии в 65-90% случаев. Вероятность ремиссии выше у пациентов с микроаденомой и во многом зависит от опыта нейрохирурга и возможности полностью удалить ткань опухоли. Существует взаимосвязь между количеством операций в год и процентом ремиссии у пациентов с БИК в отдельных специализированных центрах [3, 95, 96], следовательно, пациенты с болезнью Иценко-Кушинга должны быть направлены в высокоспециализированные медицинские учреждения и оперироваться только опытным нейрохирургом.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ С (степень достоверности 2)

Комментарии: Повторное нейрохирургическое вмешательство возможно в случае неэффективности первой операции или рецидиве заболевания. В некоторых случаях уровень кортизола снижается постепенно вследствие возникшей автономии надпочечников, поэтому повторная операция рекомендуется не ранее чем через 3-6 месяцев. По данным различных авторов, эффективность повторной трансназальной аденомэктомии варьирует в пределах 37-73% 98. Эффективность повторной операции выше при наличии локализованной аденомы гипофиза [100, 101]. В сомнительных случаях необходимо подтверждение диагноза (иммуногистохимическое исследование послеоперационного материала и/или селективный забор крови из нижних каменистых синусов с введением стимуляционного агента) [101, 102].

Осложнения хирургического вмешательства: развитие несахарного диабета, электролитные нарушения (гипонатриемия), выпадение других тропных функций гипофиза, неврологические осложнения, инфекционные осложнения [3, 95, 96].

У пациентов с визуализацией аденомы по данным МРТ (46% больных) наблюдалось уменьшение размеров опухоли в среднем на 9,1% в группе, получавшей 600 мкг дважды в день, и на 43,8% в группе использовавших 900 мкг дважды в день подкожно [84].

Наряду с улучшением основных клинических симптомов у 118 из 162 пациентов наблюдались нежелательные явления, связанные с гипергликемией, у 72 из 162 пациентов было начато лечение, направленное на снижение уровня гликемии. Другие нежелательные явления были сопоставимы с применением сандостатина**: желчнокаменная болезнь (ЖКБ), нарушения стула, тошнота [85]. Кроме того, до начала лечения необходимо оценить интервал QT, мониторировать ЭКГ и избегать назначения других препаратов, вызывающих удлинение QT, в частности, не рекомендуется комбинация пасиреотида** и кетоконазола.

При достижении уровня кортизола в суточной моче ниже нижней границы нормы обоснованно снижение дозы пасиреотида** по 300 мкг на каждую инъекцию, что проводилось в основном исследовании и было описано у пациентов, получающих терапию пасиреотидом** в течение 5 лет [86].

Высокий процент развития гипергликемий на фоне лечения пасиреотидом** определил необходимость изучения патогенеза этих нарушений и выработки методов коррекции нежелательного явления. Исследование показало у здоровых добровольцев выраженное снижение секреции инсулина, инкретинового ответа и в меньшей степени – подавление глюкагона в ответ на введение пасиреотида** без снижения чувствительности к инсулину [87]. Однако инсулинорезистентность является патогномоничным симптомом гиперкортицизма, поэтому для коррекции гипергликемии на фоне применения пасиреотида** эксперты рекомендуют использование метформина** в сочетании с препаратами инкретинового ряда (ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1) для компенсации гипергликемии, а затем введение других средств для коррекции углеводного обмена или увеличение дозы ранее назначенных препаратов [88, 89].

Каберголин** – агонист дофаминовых рецепторов, экспрессия которых была обнаружена в АКТГ-секретирующих аденомах гипофиза [90]. До 25-50% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга имели положительный ответ (нормализация и снижение кортизола в суточной моче) при лечении каберголином** в ходе небольших пилотных исследований. Однако наблюдался феномен ускользания терапевтического эффекта с течением времени [91, 92]. Регистрационное исследование не проводилось.

Мифепристон – антигестагенный препарат, конкурентно блокирующий рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидные рецепторы. В ходе проспективного когортного клинического исследования Мифепристон был эффективен для контроля сахарного диабета у 60% (15 из 25 пациентов) и контроля гипертонии у 38% (8 из 21 пациента) из 50 пациентов с эндогенным гиперкортицизмом любой этиологии [93]. На основании этого исследования в США препарат был зарегистрирован для применения у пациентов с сахарным диабетом на фоне эндогенного гиперкортицизма. В Российской Федерации такое показание для мифепристона пока не зарегистрировано. Согласно официальной инструкции, мифепристон может использоваться для прерывания беременности на ранних сроках, а также при лейомиомах матки. Вместе с тем, в некоторых случаях применение мифепристона для контроля тяжелых симптомов ЭГ, в том числе при БИК, может быть патогенетически обоснованным.

Блокаторы стероидогенеза (кетоконазол, аминоглютетемид, митотан, метирапон, этомидат) – наиболее многочисленная группа препаратов, используемых для контроля симптомов ЭГ. Эти препараты не имеют официально зарегистрированных показаний, данные об их эффективности получены в ходе небольших инициативных наблюдательных исследований. В ряде случаев эти препараты могут использоваться для контроля симптомов заболевания [94]. В Российской Федерации доступен только кетоконазол.

Источник