какие ингибиторы протонной помпы можно принимать постоянно
Минушкин О.Н. Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы // Лечащий врач. – 2007. – № 6.
Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы
Место современных ингибиторов протоновой помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний.
В последние полтора-два десятилетия сформировалась и успешно используется в клинической практике концепция о кислотозависимых заболеваниях, к которым относят язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), панкреатит, некоторые виды функциональных кишечных расстройств.
Значение соляной кислоты в формировании указанных заболеваний неодинаково. Так, если говорить о патогенезе изъязвлений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, то уже на протяжении ста с лишним лет сохраняется и находит все больше подтверждений точка зрения, согласно которой формирование язвы происходит в результате изменений, возникающих в соотношении факторов «агрессии» и «защиты». При этом всегда имеет место преобладание «агрессии» над «защитой». К факторам «агрессии» относят повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Если говорить о месте Helicobacter (H.) pylori в повреждении слизистой, то инфекция инициирует каскад реакций, которые могут активно провоцировать язвообразование.
В патогенезе ГЭРБ оказывает эффект (раздражающий — для негативной формы болезни или повреждающий — для эрозивной формы) забрасываемый из желудка секрет, который задерживается в терминальной части пищевода.
В патогенезе панкреатита соляная кислота оказывает стимулирующее воздействие на выработку панкреатического секрета, что способствует повышению гидростатического внутрипротокового давления, повреждению эпителия и активации панкреатических ферментов в самой железе, тем самым не только провоцируя, но и «поддерживая» ее повреждение.
В развитии кишечных функциональных расстройств (как самостоятельных, так и входящих в «программу» кишечных заболеваний) соляная кислота раздражает рецепторы выходного отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, опосредованно активизирует желудочно-кишечный (прямокишечный) рефлекс, способствуя гипермоторным расстройствам.
Таким образом, уже этот краткий перечень повреждающих эффектов соляной кислоты показывает, насколько важно воздействие на ее синтез или содержание в желудочном соке, когда речь идет о лечении заболеваний, где она выступает в качестве агента повреждения. Исходя из этого, лечение кислотозависимых заболеваний базируется на подавлении желудочно-кишечной продукции. Это основное положение для всех кислотозависимых заболеваний. От того, насколько эффективен выбранный препарат, блокирующий желудочную секрецию, зависят сроки и стойкость купирования симптомов болезни, скорость заживления эрозивно-язвенных дефектов.
К современным блокаторам желудочной секреции относят блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ИПП париетальных клеток. Причем ИПП — в силу более выраженного антисекреторного эффекта — значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. Действительно, омепразол — наиболее широко известный и изученный препарат из группы ИПП — в настоящее время можно считать стандартом в лечении язвенной болезни. Он прошел многочисленные клинические испытания, отвечающие критериям доказательной медицины (при язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваниях). Эффективность омепразола определяется как эталон антисекреторного ответа: существенно влияет на скорость купирования симптомов и рубцевания язвы, а также обеспечивает максимальную безопасность лечения.
Выбор других лечебных подходов, определяющих эффективность терапии, зависит от патологии. Так, для язвенной болезни — это проведение эрадикационной терапии инфекции H. pylori и достаточная продолжительность лечения, которая обеспечивает качество заживления и полноту репаративной регенерации. От этого, в свою очередь, зависят продолжительность и стойкость ремиссии, а также продолжительность лечения. Для ГЭРБ — это терапия, направленная на изменение тонуса пищеводно-желудочного сфинктера и опорожнение желудка. При панкреатите вопрос о комплексной терапии решается только в случае недостаточной эффективности блокаторов желудочной секреции, и тогда в качестве терапии выбора могут назначаться ферментные препараты или блокаторы секреции поджелудочной железы (препараты соматостатина). Для кишечных расстройств при наличии четкой связи с продукцией соляной кислоты (язвенная болезнь, синдром Золлингера–Эллисона) — лечение ИПП проводится до установления локализации гастриномы и при возможности хирургического удаления опухоли; при язвенной болезни — по обычным принципам.
Нет никакого сомнения, что ИПП на сегодняшний день позволяют эффективно контролировать кислотную продукцию. У практикующих врачей, наконец, появилась реальная возможность эффективно воздействовать на механизм развития и прогрессирования кислотозависимых заболеваний. За прошедшие 20 лет синтезировано и используется, по крайней мере, шесть разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенатопразол; пять из них известны и применяются в России. Так как для использования того или иного препарата требуются не только знания, почерпнутые из литературы, но и собственный опыт, возникают определенные трудности при выборе препарата.
Если говорить о клинической практике, то важнейшими параметрами, на которые может опереться врач, являются: время начала действия, интенсивность, продолжительность кислотосупрессии; стойкость эффекта на протяжении суток; наличие разных дозировок препарата, которые могут быть использованы в проведении поддерживающего лечения, а также разных форм препарата, которые можно применять в тех или иных, в том числе и ургентных, ситуациях.
Так, время начала действия препарата зависит от скорости накопления ИПП в париетальных клетках, на которую, в свою очередь, влияет константа ионизации (диссоциации — рКа). Этот показатель варьирует от 3,8 до 5,0. Чем выше показатель рКа, тем быстрее начинает действовать препарат. Рабепразол (Париет) имеет наивысший показатель рКа, равный 5,0, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и ингибирование кислотообразования. Если клиническая ситуация (выраженный характер боли, интенсивность изжоги) требует получения быстрого эффекта, то препаратом выбора служит рабепразол. Если ситуация ургентная (кровотечение), то средством выбора должен быть препарат, вводимый парентерально (вне зависимости от рКа). Таким препаратом является омепразол (Лосек), который можно вводить в течение 2–5 дней: сроки зависят от последующего выбора. Если эндоскопическое исследование установило, что кровотечение остановилось, то терапию можно начать с препарата, применяемого перорально. Нами накоплен опыт использования в подобной ситуации препарата Омитокс (наблюдали в течение 2 мес 30 больных, которые получали Омитокс; рецидивов кровотечения не было).
Если клиническая ситуация не требует быстрого эффекта кислотосупрессии, то разница в эффективности препаратов различных групп нивелируется (за счет кумулирующих свойств препаратов — в среднем на 5-й день лечения); если и наблюдается разница в сроках рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки, то только в первые 2 нед лечения, к 4-й неделе лечения эффективность терапии «выравнивается». Мы исследовали эффективность лечения обострения язвенной болезни у 700 пациентов (Омез принимали 200 больных, Париет — 200 больных, Нексиум — 100 больных, Ланзап — 100 больных, пантопразол — 100 больных). Оценивалось влияние всех перечисленных препаратов на продукцию гастрина. Оказалось, что максимальным эффектом обладает лансопразол (Ланзап), на втором месте — пантопразол; остальные препараты влияли на продукцию гастрина несущественно. Изучая влияние ИПП на пациентов с разными кислотозависимыми заболеваниями, мы установили, что Ланзап и пантопразол, максимально стимулирующие продукцию гастрина, более эффективны в лечении ГЭРБ (эрозивные формы) и панкреатитов. Если клиническая ситуация ургентная, то начать терапию можно с препарата, имеющего парентеральную форму введения, а переход на терапию per os должен быть осуществлен с использованием максимально эффективного лекарственного средства.
Вторым важным принципом фармакотерапии кислотозависимых заболеваний является принцип перманентного лечения. Это касается ГЭРБ, осложненных форм язвенной болезни (если больной отказывается от хирургического лечения), а также хронического панкреатита, когда по достижении клинико-морфологической ремиссии больной продолжает получать ИПП с целью ограничения функциональной активности поджелудочной железы. В этом отношении важным обстоятельством является наличие разных доз препарата, потому что длительность терапии предполагает использование минимальной эффективной дозы.
Из представленных на нашем «рынке» ИПП можно отметить Париет, выпускающийся в форме таблеток по 10 мг. Приема одной таблетки в сутки многим больным с ГЭРБ оказывается достаточно для поддержания ремиссии. В этом отношении не менее важным является постепенный переход на меньшие дозы (по достижении ремиссии), чтобы избежать обострений.
Наличие препаратов с разным метаболизмом важно также для выбора лекарственного средства у больных с сочетанной патологией. Так, при сочетании кислотозависимых заболеваний и патологии печени необходимо средство, кислотосупрессирующая способность которого не зависит от метаболизма в системе цитохромов печени, например Париет (рабепразол) и Нексиум (эзомепразол), которые в этой ситуации являются препаратами выбора.
К настоящему времени лечение кислотозависимых заболеваний проводилось уже десяткам миллионов пациентов. Практикующие врачи убедились не только в высокой эффективности ИПП, но и в том, что все они имеют побочные эффекты, которые связаны с основными воздействиями препаратов (и в этом отношении они не являются собственно побочными, хотя для практики их удобнее относить к таковым), с индивидуальной непереносимостью, с индивидуальной чувствительностью к препаратам, с явлениями идиосинкразии и с опосредованными эффектами рефлекторного характера. Чаще всего побочные эффекты слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста больного.
Первое место по частоте возникновения занимают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диарея, метеоризм, боли в животе, запор. Появление желудочно-кишечной симптоматики (гипермоторика кишечника) связывают с угнетением кислотной продукции. Метеоризм может быть следствием увеличения микробного транзита и преходящим нарушением микробиоценоза (мы изучали этот феномен при исследовании метаболитов толстокишечной микрофлоры — по изменению спектра короткоцепочечных жирных кислот). Максимально эти изменения характерны для начальных этапов лечения, затем происходит адаптация толстокишечной флоры, и метаболиты возвращаются к исходной позиции, несмотря на продолжающееся лечение. Очень редко купировать диарею не удается в течение долгого времени, тогда приходится отказываться от продолжения лечения ИПП (по нашим данным, такие нарушения встречаются у 1% больных, получавших ИПП). В целом тактика по отношению к симптомам со стороны ЖКТ должна быть выжидательной.
Второе место по частоте развития занимают осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение. Они редко бывают тяжелыми, проходят самопроизвольно. В случаях, когда головная боль носит прогрессирующий характер, лечение ИПП лучше прекратить, что и делают отдельные больные.
На третьем месте — аллергические и псевдоаллергические реакции: а) кожный зуд, б) крапивница, в) отек Квинке, г) острый диссеминированный эпидермальный некроз, д) васкулит. Часть из них (под пунктами в, г, д) требует немедленной отмены препарата и проведения экстренных лечебных мероприятий с тщательным наблюдением в течение 10 дней; кожный зуд и крапивница носят прогностически менее тяжелый характер, проходят самопроизвольно и редко (
Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РЖГГК. – №3. – 2004. – стр. 32-39.
Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний
(Ставропольская государственная медицинская академия)
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются основными средствами, используемыми в целях достижения супрессии кислотообразования в желудке. ИПП имеют различия в быстроте действия, продолжительности и глубине кислотной супрессии, обусловленные разной молекулярной структурой и особенностями фармакокинетики и фармакодинамйш. Высокая константа диссоциации (рКа) и нестабильность рабепразола (париета) в широком диапазоне рН позволяют ему быстро аккумулироваться в существенно большей популяции клеток-мишеней и, связывая протонную помпу, обеспечивать быстрое и выраженное подавление продукции кислоты.
С позиций медицины, основанной на научных доказательствах, в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях выявлено преимущество рабепразола над остальными ИПП, проявляющееся в более глубоком, стойком и предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).С клинических позиций это проявляется в более быстром купировании признаков ГЭРБ, приводящем к улучшению качества жизни, в заживлении эрозий слизистой оболочке пищевода и надежной профилактике рецидивов.
Ключевые слова: рабепразол, фармакокинетика и фармакодинамика, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рандомизированные контролируемые исследования.
Последнее десятилетие охарактеризовалось стремительным ростом фармацевтических исследований, завершившихся появлением на рынке лекарственных препаратов с высоким клиническим эффектом, полученным при проведении рандомизированных, плацебоконт-ролируемых испытаний. Без всякого сомнения к таким препаратам относятся ингибиторы протонной помпы — группа соединений, наиболее эффективно супрессирующих желудочную секрецию. С появлением ИПП у врачей появились реальные шансы воздействовать на механизмы развития и прогрессирования заболеваний, при которых: главным патогенетическим фактором является соляная кислота. Шесть представителей класса ИПП используются в европейских странах (омепразол, ланзопразол, рабепразол, эзомелразол, пантопразол и тенатопразол), а первые четыре в большей или меньшей степени применяются для лечения кислотозависимых заболеваний в России.
Наличие потенциально широкого спектра препаратов одного класса, с одной стороны, и отсутствие достаточного собственного опыта применения ИПП, с другой, создают для многих врачей проблему выбора оптимального медикаментозного средства. К сожалению, во многих опубликованных статьях и монографиях не делается объективный сравнительный анализ эффективности различных. ИПП., что не способствует принятию правильного решения в пользу применений того или иного препарата.
Показатели константы диссоциации (ионизации) различных ИПП (27, 4-4, 53)
Одинаков ли кислотосупрессивный эффект ИПП, существуют ли различия и как должны объективно сравниваться препараты, принадлежащие к одному классу?
Ответы на эти вопросы получены в результате многочисленных исследований: ИПП, принадлежащие к одному классу препаратов, тем не менее имеют различия в быстроте действия, продолжительности и глубине кислотной супрессии, обусловленные разной молекулярной структурой и особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. По этой причине сравнение фармакологической и клинической эффективности ИПП является корректным на основе исследования эффекта эквивалентных доз, т. е. в формате сравнения: миллиграмм на миллиграмм.
Какие различия фармакокинетики и/или фармакодинамики ИПП могут определять выбор оптимального препарата?
Важнейшими характеристиками при выборе оптимального ИПП являются; время начала его действия, интенсивность и продолжительность кислотосупрессин. Эти показатели ИПП особенно важны в случае необходимости проведения интермиттирующей кислотосупрессивной терапии и терапии «по требованию», т.е. тогда, когда надо быстро добиться клинического эффекта в ограниченные сроки. Кроме того, указанные фармакологические свойства представляются чрезвычайно важными при проведении диагностического теста с применением ИПП.
Все ИПП являются липофильными слабыми основаниями, ионизирующимися и активирующимися при низком уровне рН. Неионизированные или непротонированные формы ИПП легко пенетрируют мембрану париетальных клеток [34]. В активных париетальных клетках протонные помпы создают градиент рН, обеспечивая высокий, уровень ацидификации секреторных канальцев (рН
0,8) [49]. При поступлении в клетку ИПП в условиях кислого рН происходит активация и протонирование препарата, что, в свою очередь, приводит к его связыванию с протонной помпой в секреторных канальцах [48]. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы Ионизации или диссоциации (рКа), варьирующей от 3.8 до 5,0 у разных представителей ИПП [5, 48, 49] (см. таблицу).
Таким образом, чрезвычайно низкий уровень рН в просвете секреторного канальца, с одной стороны, и уровни рКа, с другой, позволяют ИПП избирательно накапливаться в париетальной клетке более чем в 1000-кратном количестве по отношению к концентрации в крови. Однако различия между ИПП по величине рКа приводят к их различной аккумуляции в париетальных клетках, кислотоустойчивости и степени активации [34]. Рабепразол имеет наивысший, чем другие ИПП, показатель рКа. Это является причиной его ранней трансформации, в активную форму в сравнении с другими ИПП, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и более быстрое ингибирование кислотообразования. [44, 53], Кроме того, величина рКа отражает стабильность ИПП в кислой среде. Рабепразол является наименее стабильным в кислотном окружении благодаря показателю рКа, и поэтому легко активируется не только при низком, но и при достаточно высоком уровне рН, т.е. в слабокислой среде [44, 53]. Исследования in vitro показывают, что наиболее, быстро ингибирует кислотообразование именно рабепразол как самый кислотонеустойчивый агент, более медленно — омепразол и ланзопразол и самое медленное действие оказывает пантопразол, являющийся наиболее кислотоустойчивым соединением [27]. Большинство париетальных клеток имеет рН около 1, но часть из них — около 3. Последнее обстоятельство объясняется различной степенью стимуляции париетальных клеток и их возрастом. Поскольку рабепразол крайне нестабилен даже при средних значениях рН=3, то он активируется и в этих условиях и ингибирует протонную помпу как «старых», так и недостаточно стимулированных «молодых» париетальных клеток. Это позволяет ему обеспечивать свое преимущество по отношению к другим ИПП при средних показателях рН в просвете секреторных канальцев (в среднем примерно в 10 раз сильнее) как «старых», так и не стимулированных «молодых» париетальных клеток [35].
Итак, кислотная стабильность ИПП, зависящая от величины рКа, является главным фактором, определяющим их аккумуляцию в секреторных канальцах париетальной клетки и последующую активацию с развитием кислотосупрессивного эффекта [б, 27]. Именно эти свойства рабепразола (высокая константа диссоциации рКа и нестабильность в широком диапазоне рН) позволяют ему быстро аккумулироваться в существенно большей популяции клеток-мишеней и, связывая протонную помпу, обеспечивать более быструю и более выраженную кислотную супрессию, чем все остальные представители класса ИПП.
Сопоставимы ли данные, полученные in vitro, с результатами, полученными при исследованиях эффекта ИПП у здоровых добровольцев?
С этой целью был проведен ряд исследований, в которых, оценивались эффект первой дозы ИПП и его продолжительность у здоровых добровольцев. Одно из сравнительных исследований по оценке ингибирования кислотной продукции в первый день после получения дозы ИПП было проведено недавно в Швейцарии [35]. В этом перекрестном, двойном слепом, рандомизированном исследовании у Н. pylori-негативных здоровых субъектов изучалась кислотообразующая функций желудка методом 24-часовой рН-метрии. Сравнивался эффект первой однократной дозы различных ИПП (20 мг рабенразола, 30 мг ланзопразола, 40 мг, пантопразола, 20 мг омепразола в капсулах и 20 мг омепразола в таблетках MUPS или плацебо). Заметим, что за исключением пантопразола и ланзопразола, дозы которых были выше, чём у других ИПП, все остальные препараты были эквивалентны в формате: миллиграмм на милиграмм. Результаты исследования привели к заключению о превалировании кислотосупрессивногр эффекта рабепразола среди всех тестируемых ИПП в течение первого дня их приема.
С этой точки зрения абсолютно корректными выглядят и сравнительные исследования. эффективности рабепразола с омепразолом, а также рабепразола с эзомепразолом, проведенные на основе использования равных доз препаратов по сходному дизайну [5.1, 54]. В первом исследовании установлено, что назначение 20 мг рабепразола в сравнении с 20 мг омепразола вызвало более быстрое и существенное снижение внутрижелудочной кислотности в течение всего 24-часового периода, приведшее к повышению среднего уровня интрагастрального рН, а также к увеличению процента времени, при котором рН в желудке был >3 и >4. Оба ИПП назначали здоровым добровольцам с Н. pylori-негатнвиым статусом желудка и кислотосупрессивное действие оценивали в течение 24 ч после приема первой дозы и на 8-й день по данным суточной рН-метрии. Спустя 24 ч после приема первой дозы рабепразола время, когда рН в желудке стал >3 и >4, оказалось равным 54,6 и 44%, для омепразола эти показатели составили 36,5 и 24,7% соответственно (р1,2 3 и >4, оказалось равным 68,6 и 6.0,3%, для омепразола — 59,4 и 51,4% соответственно, (р1,2 3 и рН>4 в желудке после первой дозы рабепразола в сравнении с аналогичной дозой эзомепразола (% времени с интрагастральным рН>3 59,5 и 40,3% соответственно; с интрагастральным рН>4 50,2 и 31,0% соответственно, р 3 (р 4 (р 4 в желудке 61,0 и 45,1%, различие средних величин в 95% интервале достоверности различий 15,8 (5,4—26,3) соответственно). Однако следует отметить, что в данном исследовании сравнивались дозы, различающиеся ровно вдвое (40 мг эзомепразола и 20 мг рабепразола).
В другом исследовании, проведенном, у здоровых добровольцев, двойном перекрестном по дизайну с 14-дневным периодом «отмывки», также сравнивались эзомепразол в дозе 40 мг и рабепразол в дозе 20 мг по их способности ингибировать внутрижелудочную кислотность [3]. Оба препарата назначались один раз в день и эффект прослеживался в течение дня от начала приема. При оценке использовались показатели площади под кривой «концентрация—время» для ИПП (AUC0-24h), средний процент времени с рН>3 и >4 в желудке. Исследование не выявило различий между сравниваемыми дозами ИПП в их влиянии на изучаемые показатели в течение суток после приема препарата. В утренние часы прием 40 мг эзомепразола более эффективно подавлял кислотообразование, чем прием 20 мг рабепразола, но в ночные часы преимущество достоверно переходило к рабепразолу, что в сумме обеспечивало его превалирующий эффект в течение всех суток.
Таким образом, при сравнении кислотосупрессивной способности в формате миллиграмм одного препарата на миллиграмм другого совершенно отчетливо выявляется преимущество рабепразола над остальными ИПП, проявляющиеся: в более глубоком и стойком, предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка.
Зависит ли кислотосупрессирующее действие ИПП от его метаболизма в печени?
Пожалуй, это самый интересный и интригующий вопрос, ответ на который часто приводят в качестве главного аргумента в выборе оптимального препарата для обеспечения надежного кислотоингибирующего эффекта. Известно, что дискуссия в этом направлении стала возможной с появлением эзомепразола — S-изомера (S-энаитиомера) омепразола. Обратим внимание на следующие факты. Оба (R- и S-) изомера омепразола показали одинаковую результативность в экспериментальных фармакологических исследованиях при сравнении эквивалентных доз (миллиграмм на миллиграмм). Как считают авторы, этого исследования, с точки зрения фармакодинамики использование стереоизомера (эзомепразола) вместо рацемата (омепразола) не обеспечивает полезного эффекта [26].
Из вышеизложенного следует, что омепразол и другие замещенные бензимидазолы (пантопразол и ланзопразол) экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4 [2, 23]. Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с врожденным генетическим полиморфизмом CYP2C19, имеет межэтнические различия. Так, среди европейцев она составляет 2—6%, среди корейцев: — 13%, китайцев- — 15%, японцев — 19-23% [11, 20, 21, 23, 28]. В настоящее время полностью идентифицирована генетическая база полиморфной экспрессии CYP2C19, в частности идентифицированы варианты аномальной структуры гена, кодирующего этот белок, который обладает редуцированной способностью к инактивации омепразола и других ИПП. С помощью полимеразной цепной реакции было установлено, что генетический полиморфизм CYP2C19 обусловлен мутацией в 5 экзоне гена [8], кодирующего этот белок (СУР2С19*2), составляющего примерно 80% в структуре всех вариантов аллелей. В двух других исследованиях выявлены другие инактивные варианты: мутация в 4 экзоне (CYP2C1.9*3) отмечена только у представителей азиатской расы со сниженным метаболизмом омепразола [7], а мутация в инициирующем кодоне идентифицирована у европейцев — GYP2CT9*4 [13]. Генотипирование CYP2C19 выявило наличие трех генотипов (га/m1, m2/m2, m1/m2) с медленным метаболизмом ИПП. У субъектов с интенсивным метаболизмом отмечены два генотипа — гомозиготы (wt/wt) и гетерозиготы (wt/m1 или:. wt/m2) [28]. В сравнении с «диким» гомозиготным типом у индивидуумов с мутацией в одной аллели гена CYP2C19 (wt/m1) при метаболизме омепразола обнаруживается приблизительно трехкратное увеличение площади под кривой «концентрация—время» в плазме и соответственное снижение секреторной функции желудка. У индивидуумов с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19 (wt/m2) отмечено приблизительно семикратное увеличение площади под кривой «концентрация—время» с соответственно большей степенью ингибирования желудочной секреции [22],
Зависит ли эффект рабепразола от генетического полиморфизма цитохрома CYP2C19?
Несмотря на то, что рабепразол является замещенным сулъфоксидом бензимидазола, его метаболический профиль полностью отличается от остальных ИПП. В основном рабепразол метаболизируется неэнзиматическим восстановлением в тиоэфир-рабепразол. Цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола [2, 23].
Следовательно, можно предположить, что кислотоингибирующий эффект рабепразола должен быть менее зависим от фенотипа CYP2019 или генотипического статуса в сравнении с другими ИПП. Это предположение усиливается известными фактами, свидетельствующими о более быстром и более сильном по выраженности эффекте рабепразола, чем омепразола, действие которого зависит от метаболизма цитохромами CYP2C19 и CYP3A4 [54]. Основываясь на этих фактах, был предпринят ряд исследований, целью которые являлось изучение метаболизма рабепразола и других ИПП в. различных группах больных с генотипическим полиморфизмом гена CYP2C19.
Проведенные исследования оказались чрезвычайно интересными, хотя и полярными по своим выводам. В первом из этих исследований [23] было показано, что метаболизм рабепразола менее зависим от CYP2C19 и таким образом, его эффект в меньшей степени подвержен влияниям генетического полиморфизма гена, кодирующего этот цитохром. Соотношение средних уровней показателей «область под кривой время—концентрация (AUС)» для субъектов с медленным метаболизмом и быстрым метаболизмом оказалось различным у следующих ИПП: омепразод, ланзопразол, пантопразол и рабепразол (6.3, 4.7, 6.0 и 1.8, соответственно) [11, 43, 45]. Как видно из данных проведенных исследований, рабепразол имеет наименьшие различия в показателях AUC между группами субъектов с медленным и быстрым метаболизмом ИПП в сравнении с другими представителями этого класса. Эти факты наглядно подтверждают теоретические предпосылки о меньшей зависимости метаболизма рабепразола от генетического полиморфизма CYP2C19 [11]. На этой основе зависимость ИПП от генетического полиморфизма CYP2C19 можно ранжировать и такой последовательности: омепразол > пантопразол > ланзопразол > рабепразол. Наиболее интересно то обстоятельство, что повторные дозы омепразола у субъектов с медленным метаболизмом увеличивают AUC, а при назначении рабепразола этот эффект отсутствует [11].
Сказанное приводит к мысли о том, что генетические различия метаболизма омепразола, пантопразола и ланзопразола должны определять различные вариации кислотосупрессивиого действия конкретного ИПП. Кислотосупрессирующая способность эзомепразола. и рабепразола не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19.
Можно ли экстраполировать данные о полиморфизме CYP2C19 применительно к клинической эффективности ИПП?
Во-первых, совершенно понятно, что увеличение концентрации ИПП в крови будет наблюдаться только у лиц со сниженным метаболизмом, которые составляют небольшую часть среди всех имеющих генетический полиморфизм CYP2C19. Именно у них можно ожидать эффективную супрессию кислотообразования. Напротив, у лиц с увеличенным метаболизмом концентрация ИПП в крови должна быть низкой в силу их быстрой биотрансформации в печени и, следовательно, кислотоингибирующее действие будет выражено в меньшей степени.
Однако результаты клинических исследований у здоровых лиц в этой области крайне противоречивы. Показано, что ИПП вызывают выраженную супрессию кислотной продукции у лиц с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19, умеренную — у индивидуумов, с мутацией в одной аллели и минимальную — у больных с гомозиготным «диким» типом [16, 39].
Во-вторых, очевидно, что эта зависимость эффекта от генетического полиморфизма CYP2C19 касается только очень небольшой доли европейской популяций.
В другом исследовании, проведенном, в Японии с участием 20 здоровых добровольцев с Н. pylori-негативным статусом слизистой оболочки желудка, изучался кислотосупрессивный эффект ланзопразола и рабепразола [1]. Все обследуемые по генетическому профилю распределялись на три группы: гомозиготы с быстрым метаболизмом, гетерозиготы с быстрым метаболизмом и субъекты с медленным метаболизмом. Изучался клинический эффект ИПП по уровню кислотосупрессивного действия в зависимости от их метаболизма в различных группах С генетическим полиморфизмом CYP2C19. Исследование показало зависимость супрессии кислотообразования в желудке от генетического полиморфизма CYP2C19 при применении ланзопразола и полную независимость этого эффекта при использовании рабепразола.
В начале статьи был приведен тезис о правомочности сравнения результатов исследований с одинаковым дизайном при использовании, эквивалентных доз и режимов назначения ИПП. В следующем исследовании, также проведенном в Японии, сравнивалась зависимость кислотосупреинвного эффекта от различных доз рабепразола (10 мг и 20 мг), назначенных однократно, и оценивался эффект, достигаемый в течение одних суток [20]. На первый взгляд, получены результаты, прямо противоречащие исследованию К. Adachi и соавт. [1]. При назначении однократной дозы рабепразола в 10 или 20 мг обнаружена зависимость кислотосупрессивного эффекта от генетического полиморфизма СYP2C19, выражающаяся в различном влиянии на показатели внутрижелудочного рН и AUC0-24. Однако в сравнении с фармакокинетикой омепразола [16] в данном исследовании не выявлено выраженных различий в уровнях AUC среди трех групп с различным генотипом CYP2C19. Таким образом, в свете предыдущих исследований фармакогенетики омепразола фармакокинетика и фармакодинамика рабепразола менее зависима от генетического полиморфизма CYP2C19 [20]. Различия в фармакодинамическом эффекте (внутрижелудочном рН). полученные при однократном назначении 20 мг рабепразола и при 7-дневном курсе такой же дозы [1], могут быть объяснены разными дозирующими схемами препарата. При назначении повторных доз можно достичь состояния полного равновесия концентраций, комплекса рабепразол-сулъфенамид на протонных помпах париетальных клеток, не отличающихся друг от друга у субъектов с различными фенотипами CYP2C19 [20]. Это предположение поддерживает точку зрения о меньшей зависимости эффекта рабепразола от генетического полиморфизма СУР2С19 в сравнении с омепразолом, ланзопразолом и пантопразолом [23].
Сходные результаты получены в исследовании N. Sbirai и соавт. [41]. После однократной дозы рабепразола у здоровых Н. pylori-негативных лиц обнаружены значимые фармакокинетические и фармакодинамические различия, зависящие от генотипа CYP2C19. В то же время, несмотря на различия в концентрациях рабепразола в плазме у субъектов с генетическим полиморфизмом CYP2C19 после назначения повторных доз, достоверно значимых отличий в интрагастральном рН не отмечалось [41].
Представленные данные могут быть интерпретированы со следующими ограничениями: основные результаты в ходе проведенных исследований были получены у Н. руlоri-негативных молодых субъектов, принимавших рабепразол однократно или в течение 7 дней, но не у пациентов, получавших его в течение нескольких недель. Таким образом, терапевтический эффект рабепразола в зависимости от генотипа CYP2C19 может быть оценен только после многократного приема. ИПП,
Итак, генетический полиморфизм: цитохрома CYP2C19 влияет на интенсивность кислотосупрессии в желудке, вызываемой некоторыми представителями класса ИПП (омепразолом, ланзопразолом, пантопразолом) у сравнительно небольшой части европейцев и в существенной мере у представителей азиатской расы у здоровых лиц и практически не влияет на клинический эффект при применении рабепразола у больных ГЭРБ.
Как объективно оценить клинический эффект ИПП и выбрать оптимальный препарат?
G. Holtmann и соавт. [19] провели радомизированое, двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором сравнивались результаты действия 20 мг рабепразола и 40 мг омепразола. Изжога исчезла у больных с эрозивной ГЭРБ в течение 3 дней при ежедневном приеме 20 мг рабепразола и 40 мг омепразола. Несмотря на то что сравнивались дозы, различающиеся вдвое, клинический эффект оказался сравнимым (84% для рабепразола и 83% для омепразола). Интересно, что частота эпизодов выраженной изжоги в дневное и ночное время у лиц, получавших омепразол в течение 3 дней, была существенно большей, чем в группе лечившихся рабепразолом (10,3 и 4,7% — дневная изжога, 9,8 и 4,7% — ночная изжога соответственно). Эти результаты убедительно свидетельствуют о преимуществе рабепразола над омепразолом, выражающемся в более быстрой и эффективной супрессии кислотообразования, а также в купировании симптомов у больных с эрозивной ГЭРБ.
В большинстве хорошо контролируемых клинических испытаний сравнивалась клиническая эффективность ланзопразола (30 мг/сут), рабепразола (20 мг/сут), пантопразола (40 мг/сут), омепразола (20 мг/сут) в лечении эрозивного эзофагита. Несмотря на то, что применяемые дозы рабепразола и омепразола были существенно ниже, чем у ланзопразола и особенно у пантопразола, не было получено существенной разницы во времени ликвидации симптомов и заживлении повреждений слизистой оболочки пищевода на 4-й и 8-й неделях терапии [4, 9, 15, 29, 30, 38, 44]. В одном из исследований, в котором приняли участие 202 пациента с ГЭРБ, назначение 20 мг рабепразола и 20 мг омепразола оказало эквивалентное действие на скорость ликвидации симптомов и время заживления повреждений пищевода к 4-й а 8-и неделям после назначения этих ИПП [30].
Весьма сложно сравнивать результаты исследовании, в которых оценивалась эффективность ИПП у больных с неэрозивной (симптоматической) ГЭРБ. Это обусловлено не только различиями в дизайне исследований, но и, что; более важно, разной тяжестью заболевания на ранней его стадии, и некоторыми другими характеристиками пациентов, включенных в испытания. Например, симптомы у больных с неэрозивной ГЭРБ до включения в исследования с эзомепразолом были менее выраженными [2.5], чем у пациентов, включенных в испытания с использованием рабепразола [33]. Сравнительный анализ показал сходные конечные результаты в обоих испытаниях: примерно у одной трети пациентов с симптоматической ГЭРБ изжога исчезла к 4-й неделе. Резонно сравнивать результаты различных испытаний с позиций терапевтической полезности: ответ на активное лечение — ответ на плацебо. При таком подходе терапевтическая полезность для рабепразола в ликвидации симптома изжоги к 7-му дню при общей продолжительности лечения в 4 нед. составила 25-33%. Аналогичный подход для эзомепразола дал терапевтическую полезность в 20-30%. По мнению авторов этого анализа, терапевтический эффект рабепразола (улучшение или исчезновение симптомов) превышал таковой при приеме плацебо в 6,5-7,5 раза, а для эзомепразола это соотношение составило 1,5-2,5 раза [42].
Недавно был опубликован обзор, посвященный сравнительному анализу эффективности ИПП в лечении ГЭРБ и язвенной болезни [50]. После отбора в метаанализ включены результаты 274 исследований с использованием ланзопразола, 1092 — омепразола, 222 — рабепразола, 406 — пантопразола и 1065 — эзомепразола.
В двух исследованиях рабепразол в дозе 20 мг/сут (91 и 92%) и омепразол 20 мг/сут (94 и 94%) оказались одинаково эффективными в заживлении эзофагита к 8-й неделе терапии [41, 46]. В купировании симптоматики 20 мг/сут рабепразола (83,9%) были столь же эффективными, как и 40 мг/сут омепразола (82,8%) к 4-му дню от назначения препаратов [19].
В большинстве сравнительных исследований с участием больных ГЭРБ, в которых анализировались результаты поддерживающей терапии, не было выявлено клинически значимых отличий между разными ИПП. Так, при использовании в качестве поддерживающей дозы 10 мг/сут рабепразола, 20 мг рабепразола и 20 мг омепразола при 5-летнем назначении этих ИПП получены сходные уровни эффективности (рецидивы ГЭРБ составили 11,5, 9,8 и 1.3,3%, соответственно) [46].
Что представляет собой ночной кислотный прорыв, как часто он встречается у больных на фоне приема ИПП? Является ли ночной кислотный прорыв частным феноменом, свойственным одному или нескольким ИПП, или это присуще всему классу этих препаратов?
В рандомизированных, перекрестных, двойных слепых плацебоконтролируемых и сравнительных исследованиях установлено, что ИПП обеспечивают быстрое исчезновение симптомов ГЭРБ, заживление повреждений пищевода, являются эффективными средствами профилактики рецидивов заболевания, снижают риск развития осложнений. Однако некоторые пациенты продолжают испытывать проявления ГЭРБ при назначении адекватной дозы ИПП. Одной из причин такой рефрактерности к назначаемой терапии является феномен «ночного, кислотного прорыва».
В нескольких тщательно проведенных исследованиях с использованием внутригастральной рН-метрии убедительно доказано, что у 70—80% больных или здоровых людей при назначении ИПП даже дважды в сутки продолжается желудочная секреция со снижением рН