какие капельницы ставят при колите
Лечение неспецифического язвенного колита
Целью лечения неспецифического язвенного колита (НЯК) является уменьшение воспаления, которое вызывает симптомы болезни. При благоприятном течении оно может привести не только к облегчению симптомов, но и длительной ремиссии. Лечение НЯК обычно включает в себя медикаментозную терапию, но в некоторых случаях требуется хирургическое лечение.
Врачи используют несколько групп препаратов, которые уменьшают воспаление благодаря разным механизмам действия. Иногда препараты, которые хорошо помогают некоторым пациентам, могут совершенно не работать у других. Поэтому, может быть, потребуется определённое время, чтобы найти то лекарство, которое поможет именно Вам. Кроме того, поскольку некоторые препараты имеют серьезные побочные эффекты, необходимо взвесить преимущества и риски какого-либо лечения.
Противовоспалительные препараты.
Противовоспалительные препараты часто являются первым шагом в лечении воспалительных заболеваний кишечника. Они включают в себя:
Сульфасалазин . Хотя этот препарат не всегда является эффективным при лечении болезни Крона, он может помогать в лечении других воспалительных заболеваний толстой кишки. Он имеет ряд побочных эффектов, в том числе тошноту, рвоту, изжогу и головную боль. Не принимайте этот препарат, если у Вас аллергия на серосодержащие препараты.
Мезаламин . Этот препарат обычно легче переносится пациентами, имеет меньше побочных эффектов, чем сульфасалазин, но может вызвать тошноту, рвоту, изжогу, понос и головную боль. Принимают его в виде таблеток или вводят ректально (в прямую кишку) в виде клизм или свечей, в зависимости от того, какой отдел толстого кишечника поражен. Мезаламин, как правило, эффективен у 90 процентов людей с легким течением неспецифического язвенного колита. Пациенты с проктитом, как правило, лучше реагируют на комбинированную терапию мезаламина в таблетках и свечах. При левостороннем колите легкой или средней степени тяжести, сочетание приема мезаламина в таблетках и клизм с мезаламином более эффективно, чем применение каждого этих методов по отдельности.
Кортикостероиды не подходят для длительного применения. Но, они могут быть использованы для коротких курсов (от трех до четырех месяцев) для уменьшения симптомов и достижения ремиссии. Кортикостероиды также могут применяться вместе с препаратами иммунодепрессантами. Кортикостероиды помогают достичь ремиссии заболевания, в то время как иммунодепрессанты позволяют сохранить её в течение длительного срока.
Иногда врач может прописать стероиды для ректального применения (в прямую кишку), в виде свечей или клизм, если поражены нижняя часть толстой или прямая кишка. Они также предназначены только для краткосрочного использования.
Иммунодепрессанты.
Они также уменьшают воспаление, но опосредованно через иммунную систему. При подавлении иммунной реакции, воспаление также уменьшается. Иммунодепрессанты включают в себя:
Азатиоприн (Imuran) и меркаптопурин (Purinethol). Так как первые эффекты от их применения могут появиться лишь через два или три месяца от начала терапии, то они часто назначаются в сочетании с гормонами-глюкокортикостероидами, которые начинают действовать гораздо быстрее.
Если вы принимаете любой из этих препаратов, вам необходимо строго выполнять рекомендации врача и регулярно сдавать анализы крови, чтобы во время выявить возможные побочные эффекты.
Побочные эффекты могут включать в себя: аллергические реакции, подавление функции костного мозга, инфицирование, воспаление печени и поджелудочной железы. Так же немного возрастает риск развития рака в будущем. Если Вы принимаете любой из этих препаратов, вам необходимо строго выполнять рекомендации врача и регулярно сдавать анализы крови, чтобы вовремя выявить возможные побочные эффекты. Если у Вас был рак ранее, нужно сообщить это Вашему врачу перед началом терапии этими препаратами.
Инфликсимаб (Ремикейд). Этот препарат для взрослых и детей с умеренной и тяжелой степенью болезни, которые не отвечают на иную терапию или не переносят другие виды лечения. Он работает за счёт нейтрализации белка, вырабатываемого иммунной системой, известного как фактор некроза опухоли (ФНО). Инфликсимаб находит ФНО в крови и нейтрализует его до того как, этот белок вызовет воспаление в желудочно-кишечном тракте.
Некоторые пациенты с сердечной недостаточностью, рассеянным склерозом, раком не могут принимать инфликсимаб и другие производные этого класса (адалимумаб и certolizumab pegol). Поговорите со своим врачом о потенциальных рисках терапии инфликсимабом. Использование этих препаратов может быть связано с риском заражения туберкулезом и другими серьезными инфекциями, так как они подавляют иммунную систему в целом. Если у Вас активная форма инфекции, вам нельзя принимать эти лекарства. Вы должны пройти кожный тест на туберкулез (реакция Манту) и сделать рентген грудной клетки, прежде чем начнете принимать инфликсимаб.
Кроме того, поскольку инфликсимаб содержит мышиный белок, он может вызвать серьезные аллергические реакции у некоторых людей. Такая реакция может появиться через несколько дней или недель после начала лечения. Инфликсимаб часто применяется в качестве длительной терапии, хотя его эффективность может снижаться с течением времени.
Другие медикаменты.
В дополнение к препаратам, уменьшающим реакцию воспаления кишечной стенки, некоторые лекарства могут помочь облегчить симптомы. В зависимости от тяжести течения неспецифического язвенного колита, ваш врач может рекомендовать одно или несколько из следующих средств:
антибиотики . Пациентам с неспецифическим язвенным колитом, у которых повышается температура, для борьбы с инфекцией врач может назначить курс антибиотиков.
Хирургическое лечение неспецифического язвенного колита.
Если диета, изменение образа жизни, лекарственная терапия или другие виды лечения не улучшают течение болезни и не уменьшают симптомы, врач может рекомендовать оперативное лечение для удаления поврежденного воспалением участка пищеварительного тракта. Около 25-40 % пациентам с неспецифическим язвенным колитом когда-либо потребуется проведение операции.
Хирургическое лечение приводит к исчезновению язвенного колита. Но такое лечение обычно означает удаление всей толстой и прямой кишки (проктоколэктомия) и наложение постоянной или временной илеостомы. Илеостомой называют создание отверстия в стенке живота для выведения наружу оставшегося тонкого кишечника. Через илеостому кал собирается в специальный герметичный мешок. В последующем вторым этапом возможно выполнение илеоанального анастомоза (нижний конец тонкого кишечника соединяется с задним проходом), такая операция избавляет от необходимости носить герметичный мешок для выведения кала. Вместо него, хирург из слепой кишки и части тонкого кишечника формирует карман для сбора каловых масс, который соединяется с задним проходом. Это позволяет калу отходить через естественное отверстие, хотя стул может быть более частым, мягким или водянистым, так как вода в основном всасывается в толстом кишечнике, который был удалён хирургически.
Диета при НЯК.
Окончательно не доказано, что существует чёткая связь между продуктами, которые вы едите и частотой воспалительных заболеваний кишечника. Но определенные продукты и напитки могут усугубить симптомы заболевания, особенно во время обострения болезни. Попытайтесь вести пищевой дневник, чтобы отслеживать, что вы едите, а также как вы себя чувствуете. Если вы обнаружили, что определенные продукты вызывают ухудшение симптомов, то можно попробовать устранить их из рациона. Вот несколько советов, которые могут Вам помочь:
Управление стрессом.
Беременность при неспецифическом язвенном колите.
Женщины с неспецифическим язвенным колитом, как правило, успешно вынашивают беременность, особенно если болезнь в течение всей беременности находится в стадии ремиссии. Существует небольшое увеличение риска преждевременных родов и рождения ребенка с низким весом при рождении. Некоторые лекарства не могут применяться для лечения НЯК во время беременности, особенно во время первого триместра. Влияние некоторых препаратов может проявляться даже после прекращения их применения. При подготовке к беременности посоветуйтесь со своим врачом, как лучше всего предотвратить обострение заболевания. Считается, что риск возникновения заболевания язвенным колитом у ребёнка менее 5 процентов, если ваш партнер не имеет НЯК.
Альтернативная медицина.
Многие люди с неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона использовали некоторые виды альтернативной терапии, такие как: лечение травами и использование пищевых добавок; пробиотики (препараты, которые содержат в составе живые микроорганизмы, являющиеся представителями нормальной микрофлоры человека); рыбий жир; алоэ вера; иглоукалывание.
Побочные эффекты и неэффективность обычной терапии являются основной причиной для поиска альтернативного подхода. Большинство альтернативных методов лечения не одобрено FDA (комиссией по контролю за лекарствами и продуктами, США). Производители могут утверждать, что их препараты являются безопасными и эффективными, но это не доказано серьёзными исследованиями. В некоторых случаях это означает, что вы можете потратить деньги на то, что реально не принесёт Вам никакой пользы. Например, исследования по поводу рыбьего жира и пробиотиков для лечения неспецифического язвенного колита не отметили какого-нибудь улучшения в течении болезни. Более того, даже лекарственные травы и добавки могут иметь побочные эффекты и опасно взаимодействовать между собой. Если вы решили попробовать любые травяные добавки, сообщите об этом своему доктору. В отличие от пробиотиков (которые являются живыми бактериями), пребиотики являются естественными соединениями, которые содержатся в растениях, таких, как артишоки, они симулируют рост и размножение полезных кишечных бактерий. Начатые исследования по эффективности пребиотиков дали первые многообещающие результаты. Дополнительные исследования продолжаются. Некоторым людям с неспецифическим язвенным колитом помогает акупунктура или гипноз, но эти виды лечения досконально не изучены
Терапевтические подходы при распространенном язвенном колите
От 20% до 40% больных язвенным колитом имеют рентгеноэндоскопические признаки заболевания, распространяющегося проксимальнее левого изгиба толстой кишки. Эту форму квалифицируют как тотальный колит или «панколит». Больные язвенным колитом
От 20% до 40% больных язвенным колитом имеют рентгеноэндоскопические признаки заболевания, распространяющегося проксимальнее левого изгиба толстой кишки. Эту форму квалифицируют как тотальный колит или «панколит». Больные язвенным колитом с тотальным поражением толстой кишки имеют более агрессивное течение заболевания с развитием кишечных и внекишечных осложнений, менее благоприятный ответ на лечение и, следовательно, худший прогноз. В этой группе отмечается наиболее высокая хирургическая активность и летальность. Среди больных с тотальным колитом по меньшей мере треть будет иметь хроническое непрерывное течение заболевания, когда клиническая ремиссия вообще не достигается в ходе медикаментозного лечения. Кроме того, если профилактически не лечить даже легкие и среднетяжелые формы заболевания, то 90% больных будут иметь повторные обострения в течение года. Больные с тотальным колитом имеют повышенный риск развития дисплазии и рака толстой кишки. Таким образом, целью терапии уже распространенного колита будет не только индукция и поддержание ремиссии, но и предупреждение осложнений, связанных с заболеванием, в том числе злокачественных новообразований.
Индукция ремиссии при распространенном колите легкой или умеренной тяжести
Больные с легким и умеренным распространенным колитом должны начинать лечение с аминосалицилатов. Обычно первой линией терапии является прием сульфасалазина в ежедневной дозе 4–6 г/сут или месалазина (Салофальк), на фоне которого до 80% больных реагируют достижением клинической ремиссии или улучшением в течение 4 недель.
При отсутствии эффекта от аминосалицилатов в течение 1–3 недель или их непереносимости, умеренной активности заболевания прибегают ко второй линии терапии, а именно применению пероральных глюкокортикоидов. Пероральный преднизолон также демонстрирует дозозависимый эффект в интервале от 20 мг до 60 мг/сут. При этом доза 60 мг/сут эффективнее 40 мг/сут, хотя и сопровождается увеличением побочных явлений. Максимальная доза преднизолона удерживается до момента отчетливого клинического улучшения, и затем ее снижают на 5–10 мг еженедельно до 20 мг/сут, далее — на 2,5 мг в неделю до полной отмены. Преднизолон принимают утром однократно, поскольку не установлено повышения эффективности лечения при разделении суточной дозы на 2–3 приема. В популяционном исследовании были изучены исходы терапии системными кортикостероидами непосредственно после курса лечения (30 дней) и через 1 год [14]. Полная ремиссия спустя месяц гормональной терапии наблюдалась у 54% больных, частичная — у 30% и ответ отсутствовал у 16%. Но метаанализ, оценивающий эффективность текущей лекарственной терапии язвенного колита, показывает, что почти 90% больных с легким и умеренным заболеванием достигают полной клинической ремиссии или частичного улучшения, когда лечатся глюкокортикоидами [25, 45]. При назначении стероидов аминосалицилаты отменяют и назначают при снижении дозы преднизолона до 20–30 мг в сутки с целью поддержания клинико-эндоскопического эффекта. В отличие от болезни Крона гормональная зависимость встречается не часто, а следовательно, не все больные будут нуждаться в приеме иммуномодуляторов. Большинство больных язвенным колитом после достижения ремиссии, индуцированной кортикостероидами, могут поддерживаться сульфасалазином и месалазином.
Хотя существующие формулы будесонида специально не предназначены для лечения распространенного язвенного колита, имеются исследования, свидетельствующие о возможности благоприятного результата у больных, у которых системные стероиды не желательны из-за сопутствующих заболеваний. Мы опробовали Буденофальк у небольшой группы больных (21 человек) и убедились в безопасности и эффективности такой терапии. Это были пожилые пациенты с гипертонией, ишемической болезнью сердца, мерцательной аритмией, сахарным диабетом. Буденофальк назначали в первоначальной дозе, превышающей рекомендуемую, — 15–18 мг/сут, но через 1–2 недели после достижения клинического эффекта снижали до 9 мг/сут. Общая продолжительность курса составляла 8–12 недель. Лечение осуществляли одновременно с аминосалицилатами перорально или азатиоприном, которые оставляли в качестве поддерживающей терапии.
Лечение тяжелой и фульминантной атаки язвенного колита
Тяжелый или фульминантный колит рассматривается как «экстремальная» форма заболевания с угрозой жизненно опасных осложнений. Такая атака может быть манифестацией язвенного колита или встретиться в ходе хронического рецидивирующего течения заболевания. Эти больные нуждаются в госпитализации и энергичном лечении. Протокол интенсивного ведения включает функциональный покой толстой кишки с полным парентеральным питанием, антибиотики и внутривенные кортикостероиды.
В качестве общих мер после госпитализации больного осуществляют восстановление водно-электролитного баланса, расстройства которого способствуют развитию токсической дилятации. Хотя у больного могут быть интенсивные боли в животе, связанные с актом дефекации, и частые изнурительные позывы, применения наркотических анальгетиков, лоперамида и дифеноксилата следует избегать. Нужно прекратить прием лекарств, которые больной получал ранее, включая сульфасалазин и 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК). Из-за нарушений их фармакокинетики в условиях ускоренного транзита, кислой реакции рН и дисбиоза они не принесут дополнительной эффективности, но могут стать причиной парадоксальной вспышки активности. Конкурентное использование месалазина или сульфасалазина, более того, ассоциируется с утратой ответа на глюкокортикоиды. Обеспечение потребности в макро- и микронутриентах является частью общего плана ведения больного. Если больной способен сам принимать пищу, то вряд ли необходим его перевод на энтеральное или парентеральное питание. Достаточно уменьшить содержание пищевых волокон и исключить лактозосодержащие продукты при их непереносимости. Если нет иной возможности, то полное парентеральное питание используется не для купирования тяжелой атаки, а только для предупреждения белково-калорийного голодания. Достаточно сложно решить вопрос о необходимости антибиотикотерапии у лихорадящих больных. Хотя контролируемые испытания перорального ванкомицина, внутривенно метронидазола и ципрофлоксацина не продемонстрировали терапевтической эффективности, их прием может быть целесообразен при септическом состоянии или текущей кишечной инфекции. Спасительной мерой в лечении тяжелого тотального колита является применение кортикостероидных гормонов. Ряд авторов предлагают пероральное применение 60–80 мг преднизолона в том случае, если нет проблем с эвакуацией из желудка, основываясь на отсутствии прямых клинических сопоставлений перорального и внутривенного режимов введения. Тем не менее, обычно тяжелого больного начинают лечить внутривенно. С этой целью вводят каждые 6 часов 100 мг гидрокортизона или однократно утром 60 мг метилпреднизолона, который имеет преимущества в виде меньшей минералокортикоидной активности и, следовательно, будет меньше вызывать отеки и гипертензию. Складывается впечатление, что непрерывная инфузия предпочтительнее болюсного введения. Использование супратерапевтических доз гормонов (метилпреднизолон 1 г), применяющихся в гематологической практике, с позиции эффективности лечения тяжелой атаки язвенного колита себя не оправдало. Можно ожидать, что в течение нескольких дней, а иногда даже за ночь снижается температура и сокращается частота стула. У больных, отреагировавших на лечение, внутривенный режим может быть заменен на пероральную терапию после 3 дней. При этом нужно избегать возможного резкого падения концентрации стероидов в крови, когда, например, внутривенное введение прекращено вечером накануне, а пероральный препарат не применяется до утра. Обычно оба пути введения кортикостероидов «перекрещивают» в течение 12 часов. Темпы снижения дозы гормонов регулируются в зависимости от быстроты эффекта, но, как и при среднетяжелых формах язвенного колита, продолжительность лечения составляет 10–12 недель. Применение внутривенных глюкокортикоидов обеспечивает клинический ответ у 53–81% больных. В двойном слепом рандомизированном исследовании, сравнивающем внутривенно гидрокортизон и адренокортикотропный гормон (АКТГ), было показано, что на гидрокортизон лучше реагируют больные, которые ранее получали стероиды, а на АКТГ — не лечившиеся ими в течение последнего месяца [26]. Любопытно, но прослеживалась положительная коррелляционная связь между тяжестью колита и ответом на внутривенную терапию [27]. К сожалению, 20–30% больных с тяжелым колитом не будут испытывать улучшения от внутривенных стероидов. Эти больные должны наблюдаться в тесном контакте с хирургом, имеющим опыт ведения таких пациентов для своевременного принятия решения об операции. Отсутствие эффекта в течение 7–10 дней внутривенной терапии служит показанием к назначению циклоспорина или колэктомии. Нужно отметить, что к монотерапии циклоспорином прибегают и в тех случаях, когда тяжелая атака не может лечиться внутривенными стероидами из-за непереносимости.
Поддержание ремиссии распространенного язвенного колита
Язвенный колит — обостряющееся заболевание, которое требует двухфазной фармакологической терапии: вначале индукционными, а затем поддерживающими агентами. Аминосалицилаты — наиболее важные препараты для достижения и той, и другой цели. При их назначении ежегодная частота обострений снижается до 30–50% по сравнению с 80%, когда поддерживающее лечение не проводится [22]. Однако остаются нерешенными вопросы — каким препаратам 5-АСК отдать предпочтение, в какой дозе и как долго нужно лечить больного.
Сульфасалазин поддерживает ремиссию у 71–88% больных, когда дается в дозах от 1 г до 4 г в сутки с дозозависимым эффектом. Доза в 2 г была выбрана как наиболее сбалансированная между эффективностью и побочными явлениями. Иное дело месалазин, где и высокие дозы безопасны. Было установлено, что дозозависимый эффект появляется на дозах более высоких — до 4–5 г/сут. Это изменило общий подход к выбору дозы аминосалицилатов. Если ранее после достижения ремиссии дозу снижали, то в настоящее время стандарт лечения изменился. Сохраняют одну и ту же дозу месалазина и для индукции, и для поддержания ремиссии. В отношении выбора препарата 5-АСК имеются также разночтения. Хотя метаанализ благоприятствует в пользу сульфасалазина [40], не имеется весомых доказательств преимуществ одной формулы 5-АСК перед другой в поддерживающей терапии [35]. Далее врач и пациент должны сделать выбор, исходя из данных эффективности, потенциальных побочных эффектов и практических соображений, таких как комплайенс и стоимость. Например, в индукции и поддержании ремиссии левостороннего колита, ректально вводимые препараты 5-АСК (свечи, клизмы, аэрозоль Салофалька) лучше пероральных. Но на практике именно пероральные препараты (таблетки, гранулы Салофалька) используются чаще из-за предпочтения больного. Комбинация перорального и топического препаратов 5-АСК демонстрирует наибольший профилактический эффект. У больных левосторонним колитом обострения развивались в 64% наблюдений на поддерживающем лечении пероральным месалазином и только у 36%, получающих комбинацию перорального месалазина и клизмы 5-АСК 4 г 2 раза в неделю [11]. Таким образом, комплайенс может улучшаться за счет интермиттирующего ректального введения препаратов или уменьшения кратности приема перорального 5-АСК, например, два раза в сутки. Недавно была создана новая формула месалазина на основе мультиматриксной технологии — ММХ-месалазин (в РФ препарат не зарегистрирован), высвобождающий 5-АСК на всем протяжении толстой кишки. Его таблетка содержит 1,2 г 5-АСК, и препарат принимается 1 раз в сутки, что удобно для больного. При сравнении ММХ-месалазина в дозе 2,4 г и 4,8 г Асакола (препарат в РФ не зарегистрирован) подтверждена высокая его эффективность и переносимость [21]. Всегда имеется переходный период между индуктивной терапией глюкокортикоидами и поддерживающим лечением аминосалицилатами. На практике большинство из пациентов, нуждающихся в купировании обострения стероидами, будут требовать и высоких доз месалазина для поддержания ремиссии (2,5–5 г/сут). Лишь после года стабильной ремиссии возможна попытка снижения дозы до 1,5–2,0 г. Никто не может сказать, как долго должна проводиться поддерживающая терапия. Большинство экспертов рекомендуют делать это постоянно и непрерывно. Однако у больного с легким эпизодом или редкими легкими обострениями можно выбрать тактику наблюдения без долгосрочного медикаментозного поддерживающего лечения. Ряд рандомизированных испытаний пытались ответить на этот вопрос с противоречивыми результатами. В ходе проспективного когортного исследования было установлено, что язвенный колит обострился у всех впервые выявленных больных в течение 10 лет, несмотря на поддерживающее лечение, и произошло это в первые 2–3 года. Это предполагает, что поддерживающее лечение в адекватной дозе должно продолжаться хотя бы 2 года. В других исследованиях прием 5-АСК снижал частоту обострений у больных язвенным колитом и после 2 лет ремиссии [3]. Поскольку аминосалицилаты снижают риск развития рака, то это еще одна веская причина продолжать длительное поддерживающее лечение. Как показывают результаты эпидемиологических исследований, месалазин в дозе свыше 1,2 г на 30–80% снижает риск развития колоректального рака [2, 13], а в дозе свыше 2,4 г существенно ограничивает трансформацию дисплазии легкой степени в высокую степень и рак [44].
Ведение глюкокортикоид-резистентных и зависимых больных
Естественное течение язвенного колита определяется эпизодами обострения заболевания, которые затем сменяются периодами ремиссии. Глюкокортикоиды укорачивают продолжительность активных проявлений заболевания, но лечение не всегда приводит к желаемому результату. При неэффективности кортикостероидной терапии констатируют два неблагополучных исхода — глюкокортикоидная (ГК) резистентность и зависимость. Эти пациенты выделяются из общего ряда больных воспалительными заболеваниями кишечника, так как нуждаются в альтернативной терапии, преимущественно иммуносупрессивной или даже экспериментальной. ГК-резистентность и ГК-зависимость встречаются почти с одинаковой частотой, приближающейся к 20%. Однако болезни Крона скорее присуща ГК-зависимость, а рефрактерное заболевание часто развивается при тяжелом язвенном колите. Определение понятия рефрактерности существенно отличается при этих заболеваниях и в рамках самого язвенного колита в зависимости от тяжести и протяженности поражения. Согласно Европейскому консенсусу в Праге в 2004 году ГК-рефрактерная болезнь Крона устанавливается у больных активным заболеванием, несмотря на прием преднизолона 0,75 мг/кг/сут в течение 4 недель [38]. При тяжелой атаке язвенного колита заболевание считается рефрактерным значительно раньше — уже после 5–7 дней внутривенной терапии глюкокортикоидами из-за риска развития жизненно опасных осложнений [16]. При дистальном колите проявляется большая терпимость, и заболевание оценивают как рефрактерное после 6–8 недель комбинированного лечения пероральными и топическими стероидами [42]. Большее единодушие во взглядах на ГК-зависимость. Хотя определение установлено консенсусом экспертов для болезни Крона, оно в равной мере может быть отнесено и к язвенному колиту. Гормонально-зависимыми считаются больные, которые не могут снизить дозу преднизолона ниже 10 мг/сут после 3 месяцев лечения без обострения заболевания или у которых обострение происходит в течение тех же 3 месяцев после прекращения терапии ГК [38]. Оценка ГК-рефрактерности и зависимости должна осуществляться после исключения специфических осложнений заболевания и тщательной оценки 3 важных параметров — адекватности дозы стероидов, длительности лечения, средств и цели терапии. «Псевдорефрактерность», например, у больных левосторонним колитом может вызываться проксимальным колостазом — с частым скудным стулом, с примесью крови, и эти симптомы легко устраняются объемными слабительными. Больной может «недополучать» терапию, вследствие низких доз пероральных аминосалицилатов или отказа от применения местного лечения. У части тяжелых больных язвенным колитом рефрактерность связана с локальной или генерализованной цитомегаловирусной инфекцией [17]. Не так давно еще использовался термин «хроническое активное» заболевание для обозначения пациентов, которые могли быть и ГК-зависимыми, и рефрактерными, не переносить стероиды или сохранять активность вопреки приему иммуномодуляторов. Сегодня от него рекомендуют отказаться с тем, чтобы не вносить путаницу в группировку больных, требующую более точных определений.
В лечении ГК-резистентного колита с высокой степенью доказательности используются циклоспорин и инфликсимаб.
Стероид-зависимые формы язвенного колита
Гормональная зависимость отражает неспособность больного снизить дозу ГК ниже определенной величины без реактивации заболевания. Имеются различные подходы к терапии этого состояния. Прежде всего, попытка подмены ГК высокими дозами аминосалицилатов перорально и ректально. При ее безуспешности применяют различные иммуномодулирующие агенты: азатиоприн, 6-меркаптопурин (6-МП), метотрексат, микофенолата мофетил, инфликсимаб. Из-за замедленного действия многих из них существует некий переходный период, когда больной продолжает получать кортикостероидные гормоны по щадящей схеме. Например, если больной язвенным колитом сохраняет признаки клинической ремиссии на дозе гормонов 20 мг/сут, то обычно в течение 1–1,5 месяцев он может быть переведен на интермиттирующий прием преднизолона 40 мг через день путем переноса каждые 6–10 дней 1 таблетки (5 мг) с одного дня на другой. Преимущества интермиттирующей схемы связаны с возможностью прекращения лечения одномоментно без риска надпочечниковой недостаточности. В период приема ГК по интермиттирующей схеме накопленные признаки гормонального насыщения не регрессируют, но и не нарастают. Применение ее как переходной терапии к иммуномодуляторам вполне оправдано, что документируется плацебо-контролируемым исследованием, показывающим уменьшение частоты обострений на фоне интермиттирующего приема преднизолона 40 мг через день у больных с ГК-зависимостью и частыми обострениями заболевания [31]. Точно так же может применяться будесонид как альтернатива традиционным гормонам у больных с ГК-зависимостью. В этом случае преднизолон подменяют будесонидом после короткого времени одновременного приема обоих препаратов. Будесонид (Буденофальк) назначают в дозе 9 мг в сутки, когда доза преднизолона составляет 30 мг. После этого системные стероиды снижают и отменяют в течение месяца, оставляя будесонид. Расчетная доза будесонида — 3 мг соответствуют 10 мг преднизолона. Проведено исследование, включавшее 120 больных с болезнью Крона, которые не могли снизить дозу преднизолона без обострений после 2 попыток. Больные были рандомизированы на получение плацебо или будесонида 6 мг/сут. Системные стероиды снижались до отмены. Как показали результаты исследования, к 13 неделе обострения заболевания на фоне приема будесонида развились у 32% больных, тогда как в группе плацебо их испытывали 65% [9].
Азатиоприн, 6-меркаптопурин. Национальный обзор консультативных членов Британского общества гастроэнтерологов, проведенный в 1999 году, показал, что азатиоприн наиболее популярное средство для поддержания ремиссии язвенного колита [39]. Любопытно, но врачи, имеющие опыт ведения воспалительных заболеваний толстой кишки, используют более высокие поддерживающие дозы в течение длительного времени и рекомендуют это лечение больным с менее обширным заболеванием. Протокол применения азатиоприна и 6-МП предполагает однократный прием препаратов в дозе соответственно 2,0–2,5 мг/кг/сут и 1,5 мг/кг/сут. Ожидаемый эффект наступает в среднем через 3 месяца. Общий анализ крови осуществляют еженедельно в течение первого месяца лечения, затем 1 раз в 2 недели еще 2 месяца и потом 1 раз в 2–3 месяца. В случае умеренной или выраженной лейкопении ( 5 /л) или тромбоцитопении ( 9 /л) препарат временно отменяют и возобновляют после нормализации показателей в более низкой индивидуально подобранной дозе. По возможности рекомендуется определить уровень типурин метилтрансферазы для предупреждения миелосупрессии. Азатиоприн эффективно поддерживает ремиссию до 4 лет у многих больных [5]. На сегодняшний день не вызывает сомнений ГК-спарринг-эффект азатиоприна, который, вероятно, убывает со временем. Если в индукции ремиссии язвенного колита роль азатиоприна сомнительна, то в качестве поддерживающего лечения этот препарат выглядит достаточно убедительно. После достижения ремиссии активный прием азатиоприна в течение года снижал частоту обострений язвенного колита с 59% до 36% [18]. Эти же тенденции прослеживались и в других исследованиях, причем дополнительное назначение 5-АСК не повышало эффективности поддерживающей терапии. Азатиоприн сохранял протективное действие и после многолетнего применения.
Метотрексат. В отношении применения метотрексата для индукции и поддерживающего лечения язвенного колита нет доказательной базы. Дело в том, что дозы, успешно применяемые в терапии болезни Крона (25 мг в неделю внутримышечно), никогда не проверялись у больных язвенным колитом в соответствующих исследованиях. Имеется лишь одно сообщение об использовании метотрексата 25 мг/нед внутримышечно у 8 больных язвенным колитом, рефрактерных к ГК и иммуномодуляторам, которое было безуспешным [15]. Последнее ретроспективное исследование перорального метотрексата (ср. доза 19,9 мг/нед) демонстрирует ремиссию у 42% больных с сохранением ее у 38% в течение 6 месяцев [10]. Вполне возможно, что результаты применения метотрексата при язвенном колите были бы лучше, если бы препарат оценивали при внутримышечном и подкожном введении. Небольшое пилотное исследование у больных с непереносимостью или устойчивых к азатиоприну вселяет надежды [30]. В любом случае следует иметь в виду такую резервную возможность. Протокол применения метотрексата позаимствован из опыта лечения болезни Крона. Он предполагает парентеральное введение метотрексата 25 мг/нед до достижения ремиссии с последующим снижением дозы до 15 мг/нед в качестве поддерживающей терапии [1]. Оптимальная длительность лечения не известна, предполагается, что это 3–4 года. При проведении терапии метотрексатом рекомендуется сразу назначать фолиевую кислоту 1–2 мг/сут с целью минимизировать побочные эффекты. Больные предупреждаются о необходимости предохранения от беременности, запрещается прием алкоголя, миело- и гепатотоксичных препаратов. Лечение должно быть временно прекращено при лейкопении ( 9 /л), нейтропении ( 9 /л), тромбоцитопении ( 9 /л) и трехкратном повышении АЛТ и возобновляться с большой осторожностью после нормализации показателей. Следует быть особенно внимательным к больным с повышенным риском гепатотоксичности — злоупотребляющих алкоголем, с избыточной массой тела и сахарным диабетом. Существует точка зрения, что азатиоприн предпочтителен у больных с ГК-зависимостью, когда для поддержания ремиссии требуются дозы преднизолона менее 20 мг/сут, а метотрексат — при вспышке язвенного колита на более высоких дозах преднизолона. Его эффект быстрее азатиоприна — 4–8 недель.
Инфликсимаб. Инфликсимаб может быть успешно применен не только для индукции ремиссии ГК-рефрактерного язвенного колита, но и в ведении гормонально-зависимых форм заболевания. С этой целью используется трехкратная инфузия инфликсимаба на 0, 2 и 6 неделях с последующим поддерживающим лечением однократной инфузией 5 мг/кг/сут каждые 8 недель в сочетании с азатиоприном. Доказательной основой могут служить два последних рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования — АСТ 1 и АСТ 2 [33, 34, 36]. В исследование АСТ 1 были включены 164 больных язвенным колитом с умеренным и тяжелым течением, которые сохраняли активность, несмотря на прием ГК и типуринов. Инфликсимаб вводили в дозе 5 мг/кг/сут и 10 мг/кг/сут на 0, 2, 6 неделях и далее с интервалом 8 недель. К 30 неделе клинический ответ был достигнут у 52,1% в группе инфликсимаба 5 мг/кг/сут, 50,8% в группе 10 мг/кг/сут против 29,8% в группе плацебо (p
В. Г. Румянцев, доктор медицинских наук, профессор
ММЦ «ОН-КЛИНИК», Москва