сульпирид чем можно заменить
Замена одного нейролептика на другой
Смена нейролептика из-за отсутствия эффективности
Смена нейролептика из-за побочных эффектов
Проблема переносимости одна из основных причин смены нейролептика : экстрапирамидные побочные эффекты, не поддающиеся противопаркинсонической терапии ( поздняя дискинезия, постоянные когнитивные нарушения, стойкая седация, нарушения обмена веществ, увеличение QT, другие раздражающие побочные эффекты, например, сексуальная дисфункция.
Следующие побочные эффекты являются наиболее раздражающими для пациентов (или наиболее клинически значимыми для психиатра) : экстрапирамидные симптомы, увеличение веса, когнитивные расстройства, седативный эффект, расстройства, связанные с гиперпролактинемией, сексуальная дисфункция, депрессия, агранулоцитоз и метаболические нарушения. Побочные эффекты являются важной причиной перехода при лечении детей и подростков, где такие эффекты более выражены, чем у взрослых. В этой популяции особенно значительны побочные эффекты, связанные с гиперпролактинемией и увеличением веса.
Другие причины смены нейролептика
Осложнения при смене нейролептика
Как часто меняют один нейролептик на другой
Противопоказания для смены нейролептика
Бег по кругу
Фармакокинетика и фармакодинамика при смене нейролептиков
Антипсихотические препараты метаболизируются в основном в печени системой цитохрома p450, поэтому они могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые действуют как ингибиторы их основного метаболического пути или сами являются его субстратами, поскольку может происходить взаимодействие из-за конкурентного ингибирования.
Единственным атипичным антипсихотиком, от которого не ожидается серьезных проблем взаимодействия на уровне цитохрома p450, является палиперидон. Этот препарат продемонстрировал in vitro, что он существенно не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Палиперидон также не является субстратом CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 или CYP2C19, и, похоже, CYP2D6 и CYP3A4 лишь минимально участвуют в его метаболизме. например). Можно также также использовать этот путь (например, рисперидон, арипипразол и клозапин) или путь изофермента 1A2 (например, клозапин и оланзапин).
Почти незаменимый клозапин
Смена нейролептиков с аналогичной активностью по отношению к рецепторам
Стратегии преход с одного нейролептика на другой
Традиционно используют три схемы переключения с одного нейролептика на другой. Резкое переключение; немедленное прекращение приема предыдущего антипсихотического средства и начало приема нового нейролептика в обычных дозировках. Поперечное сужение; начало постепенного увеличения дозировки нового нейролептика с одновременным постепенным прекращением приема предыдущего антипсихотического средства. Перекрытие и прерывание; поддержание дозировки предыдущего антипсихотического средства и в то же время постепенное введение нового антипсихотического средства; как только будет достигнута эффективная дозировка нового нейролептика, предыдущий антипсихотик постепенно отменяется.
Какая стратегия перехода лучше
Как менять конкретные нейролептики?
Что делать с негативной симптоматикой?
Как бороться с экстрапирамидной симптоматикой?
По моему мнению, переход на кветиапин значительно улучшает симптомы паркинсонизма и акатизии, но не симптомы поздней дискинезии. И респиридон и оланзапин ослабляют паркинсонизм и позднюю дискинезию, но не акатизию, и не было обнаружено различий между двумя препаратами с точки зрения их воздействия на оцениваемые экстрапирамидные симптомы ( оба препарата вызывают дозозависимые экстрапирамидные побочные эффекты, но респиридон более ). Кроме того, результаты двух метаанализов показывают, что использование противопаркинсонических препаратов значительно меньше связано с кветиапином, чем с рисперидоном, оланзапином и зипразидоном. Другим вариантом переключения у пациентов с поздней дискинезией может быть клозапин, который доказал свою эффективность, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических испытаний в этой области, и некоторые авторы считают его лечением выбора в этих случаях.
Сбросить лишний вес
Снизить пролактин
В рандомизированном клиническом исследовании пациентов с шизофренией и гиперпролактинемией, которые лечились рисперидоном или обычными нейролептиками, переход на оланзапин сопровождался возвращением к нормальному уровню пролактина через 4 месяца у 90% пациентов, по сравнению с ни одним из пациентов, которые продолжали принимать предыдущий антипсихотик. Считается, что оланзапин имеет очень небольшую тенденцию вызывать гиперпролактинемию, но краткосрочные клинические испытания на взрослых показали, что уровень пролактина повысился с нормального до повышенного у 30% пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо ; у подростков эти показатели были увеличены до 47% и 7% для оланзапина и плацебо соответственно. Согласно метаанализу, оланзапин повышал уровень пролактина несколько больше, чем арипипразол, клозапин и кветиапин. Эти данные позволяют предположить, что оланзапин следует рассматривать как вторичный вариант для замены антипсихотических препаратов у пациентов с гиперпролактинемией.
Зачем нужны сексуальные расстройства
В единственном рандомизированном клиническом исследовании, проведенном на сегодняшний день, пациенты с сексуальной дисфункцией, связанной с терапией рисперидоном, были переведены на кветиапин; Через 6 недель не было значительных различий между пациентами, которые перешли на другой прием, и теми, кто продолжал принимать рисперидон, с точки зрения сексуальной функции. Если оставить в стороне эти обескураживающие результаты, кветиапин и оланзапин являются антипсихотиками, которые оказались наиболее устойчивыми и последовательными, то есть в рандомизированных клинических испытаниях, в отношении более низкой частоты сексуальной дисфункции. Другие авторы обнаружили, что кветиапин, зипразидон и арипипразол были лекарствами, связанными с более низкой частотой сексуальной дисфункции как в целом, так и в большинстве измерений. Таким образом, кветиапин, оланзапин, зипразидон и арипипразол можно считать лучшими вариантами замены антипсихотических препаратов у пациентов с сексуальной дисфункцией.
Смена нейролептика в нашей клинике
Комплексное лечение панического расстройства
Паническое расстройство — крайне распространенное, склонное к хронизации заболевание, манифестирующее в молодом, социально активном возрасте. Распространенность его, по данным эпидемиологических исследований, составляет 1,9–3,6%. В 2–3 раза чаще оно набл
Паническое расстройство — крайне распространенное, склонное к хронизации заболевание, манифестирующее в молодом, социально активном возрасте. Распространенность его, по данным эпидемиологических исследований, составляет 1,9–3,6%. В 2–3 раза чаще оно наблюдается у женщин в возрасте 20–30 лет. В современной американской классификации DSM-IV паническое расстройство включено в класс «Тревожные расстройства» и подразделяется на две самостоятельные рубрики: «Паническое расстройство без агорафобии» и «Паническое расстройство с агорафобией». Вслед за DSM-IV в Международную классификацию психических болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) были включены панические расстройства в рубрику «Невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства». В этой рубрике «Панические расстройства» вошли в класс «Другие тревожные расстройства», а «Агорафобия с паническим расстройством» — в класс «Тревожно-фобические расстройства». При этом отечественные исследователи справедливо оценивают симптомокомплекс «паническое расстройство» как нозологически неспецифический, который может наблюдаться не только при неврозах, но и при аффективных расстройствах (депрессиях), различных формах шизофрении.
Основным (ядерным) синдромом панического расстройства являются повторные, неожиданно возникающие панические атаки. Приступ паники обычно возникает на фоне психогении (кульминация конфликта, острые стрессовые воздействия), а также биологических (гормональная перестройка, начало половой жизни, аборты, прием гормональных средств) и физиогенных (алкогольные эксцессы, первый прием наркотиков, инсоляция, физическая нагрузка) факторов. Паническая атака, однако, может возникнуть и аутохронно, при отсутствии предшествовавшего эмоционального и физического напряжения, на фоне повседневной деятельности больного.
Симптомы панического приступа возникают неожиданно, приступ развивается быстро, достигая своего пика за 10 мин. Обычная его длительность 20–30 мин, реже — около часа. Большая длительность приступа заставляет усомниться в правильности квалификации панического расстройства. Важно, что в отличие от многих пароксизмальных состояний для панической атаки не характерен продромальный период (аура). Послеприступный период характеризуется общей слабостью, разбитостью. Некоторая часть пациентов сообщает об ощущении «облегчения» после завершения приступа. Наличие постприступных спутанности и сна делает диагноз панической атаки сомнительным. Частота приступа варьирует от ежедневных до одного в несколько месяцев. Обычно у больных возникают 2–4 приступа в неделю.
Приступ характеризуется вегетативными, психическими расстройствами. К последним относятся аффективные расстройства, фобии, деперсонализационно-дереализационные нарушения, истеро-конверсионная симптоматика и сенестопатии. Вегетативные расстройства представлены картиной симпатикотонического криза, реже смешанного или вагоинсулярного.
Наиболее частыми и постоянными при панической атаке являются нарушения в сердечно-сосудистой и дыхательной системах. Нередко больные, описывая приступ, сообщают о внезапно начавшемся «сильном сердцебиении», ощущении «перебоев», «остановки», дискомфорта или боли в области сердца. Большинство панических атак сопровождаются подъемом артериального давления (АД), цифры которого могут быть достаточно значительными. По мере развития заболевания цифры АД снижаются параллельно дезактуализации страха, что может служить надежным диагностическим критерием при дифференциальной диагностике гипертонической болезни с кризовым течением и панического расстройства. Наиболее выраженные нарушения в дыхательной системе: затрудненное дыхание, чувство нехватки воздуха с одышкой и гипервентиляцией, «чувство удушья». Описывая приступ, пациенты сообщают, что «перехватило горло», «перестал поступать воздух», «стало душно». Именно эти ощущения заставляют больного открывать окна, балкон, искать «свежий воздух». Приступ может начинаться с ощущения удушья, и в этих случаях страх смерти возникает как следствие «затруднения» дыхания. Реже при панической атаке наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, такие, как тошнота, рвота, отрыжка, неприятные ощущения в эпигастрии. Как правило, в момент криза наблюдаются головокружение, потливость, тремор с чувством озноба, «волны» жара и холода, парестезии, похолодание кистей и стоп. В завершающей стадии приступа наблюдается полиурия или частый жидкий стул. Объективно определяются изменение цвета лица, частоты пульса, колебания АД, причем нередко обнаруживается диссоциация между субъективной регистрацией вегетативных нарушений больными и их выраженностью при объективном осмотре. Психические составляющие панических приступов включают в себя в первую очередь эмоционально окрашенные фобии (страх смерти, страх катастрофы с сердцем, инфаркта, инсульта, падения, «утраты контроля» или «страх сумасшествия»). Возможны также дисфорические проявления (раздражительность, обида, агрессия), а также депрессивные — с тоской, подавленностью, безысходностью, жалостью к себе.
В то же время наблюдаются панические атаки, при которых отчетливых эмоциональных нарушений выявить не удается. В последние годы особый интерес вызывают панические атаки без страха. Названия этих приступов имеют много синонимов: «паника без паники», «соматически проявляющаяся паника», «алекситимическая паника», «маскированная тревога». Подобные состояния часто наблюдаются у больных, обращающихся за первичной медицинской помощью в отделения кардиологии и неврологии, и крайне редко встречаются среди больных психиатрических клиник. Истеро-конверсионные (функционально-неврологические) расстройства при приступах представлены чаще всего «чувством кома в горле», афонией, амаврозом, мутизмом, онемением или слабостью в конечностях; также отмечаются атаксия и вытягивание, «выворачивание», «скрючивание» рук. Редко наблюдаются дереализационные и деперсонализационные расстройства: «дурнота» в голове, «сноподобное состояние», чувство «отдаленности и отделенности» окружающего (так называемая «невротическая», или «истерическая», деперсонализация).
Лечение панического расстройства
Выделяют несколько стратегий в лечении панического расстройства: первое — купирование самой панической атаки; второе — предупреждение (контроль) панической атаки и вторичных по отношению к панике синдромов (агорафобии, депрессии, ипохондрии и т. д.).
Для купирования панической атаки используются медикаментозные средства и психофизиологические приемы. Наиболее эффективными препаратами являются бензодиазепины, из них более предпочтительны препараты быстрого действия: диазепам, лоразепам. Используются среднетерапевтические дозы. Возможно как пероральное, так и внутривенное введение препарата. Купирование атаки достигается спустя несколько минут (15–30) после введения лекарства. Однако частое (ежедневное) использование этих препаратов ведет к развитию синдрома привыкания, и в привычных дозировках они перестают действовать. В то же время нерегулярный прием бензодиазепинов («прием по требованию») и связанный с ним феномен отдачи могут способствовать учащению панических атак. К психофизиологическим приемам купирования пароксизма относятся: обучение релаксации, переход на диафрагмальное дыхание, «дыхание в мешок».
Стабилизирующая терапия, направленная на закрепление результатов (контроль панических атак), восстановление уровня социальной адаптации, преодоление агорафобических проявлений (тревога ожидания, избегающее поведение) и предотвращение ранних рецидивов (4–6 мес), включает назначение препаратов, обладающих антипаническим эффектом. В настоящее время выделяются следующие антипанические средства: трициклические антидепрессанты (ТАД), селективные серотонинергические препараты и ингибиторы моноаминооксидазы (МАО).
Трициклические антидепрессанты — первый класс лекарственных средств, у которого был обнаружен полноценный антипанический эффект. К наиболее часто применяемым препаратам данного класса при паническом расстройстве относятся имипрамин, кломипрамин, амитриптилин. ТАД являются препаратами выбора в случаях сопутствующих депрессивных расстройств и выраженной агорафобии.
Лечение ТАД начинают с малых доз (12,5–25 мг/сут), в дальнейшем дозы постепенно повышают до переносимого уровня (в среднем на 12,5–25 мг в течение 3–5 дней). Средняя эффективная суточная доза обычно составляет 150–200 мг/сут, реже достигает 300 мг. Крайне негативным свойством ТАД является отдаленность во времени их антипанической эффективности — первое улучшение наступает через 2–3 нед. Иногда в первые недели лечения наблюдается обострение симптоматики. Другим важным препятствием к назначению и длительному применению ТАД является широкий спектр побочных эффектов (сухость во рту, увеличение веса, запоры, сердцебиения, ощущение внутренней дрожи).
Другим классом антидепрессантов, широко применяемым при лечении панического расстройства, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетин (прозак, портал, продеп), флувоксамин (феварин, флоксифрал, лювокс), сертралин (золофт), пароксетин (паксил), циталопрам (ципрамил). Основным недостатком этой группы являются возникновение в течение первых 2–3 нед лечения гиперстимуляции (раздражительность, бессонница, нервозность) и усиление тревоги и панической симптоматики. Начальные дозы обычно минимальны (5 мг флуоксетина, 50 мг флувоксамина, 25 мг сертралина) и в течение 2 нед доза доводится до средней, а далее, при необходимости, повышается или остается прежней. В последующем, даже при длительной терапии, доза не меняется. Для длительного (поддерживающего) лечения эти препараты значительнее удобнее, чем ТАД, в связи с отсутствием холинолитического и адренергического действия и возможным однократным приемом в течение суток.
Широкое применение лекарственных средств, обладающих антипанической эффективностью, способствовало увеличению межприступного периода, что, в свою очередь, сделало возможным проведение адекватной психотерапии. Психотерапевтическое лечение обычно начинает применяться на этапе стабилизирующей (долечивающей) психофармакотерапии и продолжается еще некоторое время после прекращения приема лекарств, во многом облегчая процесс их отмены. В настоящее время наиболее распространенной при паническом расстройстве является поведенческая и реже когнитивная психотерапия. Ее применение позволяет уменьшить уровень тревоги в фобических ситуациях и редуцировать страх ожидания приступа. Когнитивная психотерапия направлена на коррекцию зафиксировавшихся ошибочных представлений больных, в соответствии с которыми на неугрожающие жизни соматические ощущения у пациентов возникают гиперболизированные реакции. Несмотря на то что поведенческие методы психотерапии при лечении панического расстройства в настоящее время считаются наиболее эффективными, необходимо учитывать, что, позитивно влияя на симптоматику заболевания, они могут оставить незатронутыми невротические структуры, сформированные в детстве. Это, в свою очередь, может положить конец начальным успехам лечения и привести к появлению новых симптомов или к возобновлению старых. Таким образом, видна необходимость изучения эффективности других видов психотерапии и применения их для лечения панического расстройства.
В отделении неврозов и психотерапии НИПНИ им. В. М. Бехтерева в течение ряда лет для лечения панических расстройств с успехом применяется индивидуальная и групповая личностно ориентированная (реконструктивная) психотерапия, основной целью которой является достижение позитивных личностных изменений (коррекция нарушенной системы отношений, неадекватных когнитивных, эмоциональных и поведенческих стереотипов), что ведет как к улучшению субъективного самочувствия пациента и устранению симптоматики, так и к восстановлению полноценного функционирования личности. Применение групповой формы психотерапии тем более оправдано, если при паническом расстройстве у пациентов зачастую возникает ограничительное поведение, социальная дезадаптация и нарушения в сфере межличностного функционирования. Однако, учитывая необходимость обеспечения психотерапевтической помощью всевозрастающего числа больных паническим расстройством, без повышения материальных затрат, но при сохранении степени эффективности лечебного воздействия, становится очевидной потребность в разработке и использовании краткосрочных групповых методов психотерапии. Сотрудниками отделения был разработан и апробирован метод групповой психотерапии, сочетающий в себе теоретические основы и принципы интерперсональной и личностно ориентированной (реконструктивной) психотерапии. Такая интеграция позволяет учитывать в лечебной работе факторы внутренней (интрапсихические механизмы) и внешней (психосоциальные факторы) детерминации функционирования личности, при этом психотерапевт получает возможность смещать акценты при анализе внутриличностных и межличностных проблем. В процессе психотерапии, ориентированной на коррекцию неадекватных интеракций, конфликтные отношения пациента утрачивают свой непременный и центральный характер. Это влечет за собой снижение интенсивности невротической симптоматики. Наблюдается уменьшение и внутриличностной проблематики, в частности за счет улучшения отношения к себе (повышения самооценки).
В нашем исследовании изучалась эффективность применения краткосрочной интерперсональной групповой психотерапии и индивидуальной личностно ориентированной (реконструктивной) психотерапии при лечении панических расстройств. Нами было обследовано 60 пациентов в возрасте от 18 до 51 года, из них 42 женщины и 18 мужчин. У всех пациентов было диагностировано паническое расстройство, согласно критериям МКБ-10. В зависимости от получаемого лечения все исследуемые были разделены на три группы: пациенты 1-й группы получали только медикаментозную терапию; у пациентов 2-й группы применялось комплексное лечение, включающее назначение фармакологических средств и проведение индивидуальной личностно ориентированной (реконструктивной) психотерапии; при лечении пациентов 3-й группы медикаментозная терапия использовалась в сочетании с краткосрочной интерперсональной групповой психотерапией. Медикаментозная терапия включала назначение в различных вариантах следующих препаратов: нейролептики — эглонил, атаракс, клопиксол; антидепрессанты — ремерон, леривон, коаксил, паксил; анксиолитики из класса бензодиазепинов — клоназепам, алпразолам.
С целью проверки эффективности использования предложенных методов лечения панических расстройств применялись клинический и экспериментально-психологический методы исследования. Методы экспериментально-психологического исследования включали в себя:
Экспериментально-психологические исследования проводились дважды — на диагностическом этапе до лечения и в последний день пребывания пациента в стационаре.
Предварительные данные, полученные в нашем исследовании, позволяют с достаточной степенью достоверности предположить, что сочетание лекарственной терапии с краткосрочной интерперсональной групповой психотерапией (3-я группа) дает снижение уровня симптоматики более быстрое, качественное и устойчивое, чем монотерапия лекарственными препаратами (1-я группа) или сочетание индивидуальной личностно ориентированной психотерапии с анксиолитиками (2-я группа) у пациентов с тревожно-паническими состояниями. Мотивация к лечению у пациентов 3-й группы формируется быстрее, готовность их к изменениям гораздо выше и проработка внутриличностных конфликтов качественнее, что обеспечивает более благополучный прогноз и меньшую частоту рецидивов. Сочетание психофармакотерапии и групповой интерперсональной терапии улучшает межличностное взаимодействие и в относительно короткие сроки повышает адаптивные способности пациентов, что очень важно в современных социально-экономических условиях.
Литература
М. В. Фурсова
НИПНИ им. В. М. Бехтерева, Санкт-Петербург
Атипичные антипсихотики
Современными лекарственными средствами, используемыми для терапии шизофрении, считаются атипичные антипсихотики.
Свое название они получили вследствие ошибочной точки зрения, заключающейся в том, что антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их влиянием на экстрапирамидную систему. Поскольку новые препараты, особенно первые из этого класса антипсихотиков — амисульпирид и клозапин, оказывали слабое влияние на моторику больного, их и назвали атипичными.
Если взять за основу только отсутствие экстрапирамидных эффектов, при достаточно выраженном антипсихотическом действии, то тогда к атипичным антипсихотикам следует отнести обычно причисляемый к традиционным нейролептикам перазин, поэтому, вместо термина атипичные антипсихотики, современные препараты в англоязычной литературе все чаще называют «новые антипсихотики» («novel antipsychotics») или «нейролептики второго поколения» («second-generation antipsychotics»).
В США типичные антипсихотики практически не используются. В Европе частота их применения зависит от уровня экономического развития страны.
К группе атипичных антипсихотиков, наиболее часто используемых в нашей стране, можно отнести: клозапин (лепонекс), рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай) (таблица 24). Некоторые психиатры относят к атипичным антипсихотикам производные бензамида: сульпирид (эглонил) и амисульпирид (солиан), однако с этой точкой зрения согласны не все авторы. В последнее время синтезировано еще два новых антипсихотика: азенапин и бифепрунокс, однако клинические испытания этих препаратов еще не закончены.
Таблица 24. Атипичные антипсихотики
Международное непатентованное название
Торговая марка
Год
выпуска
Средняя дозировка
Эффективность
Основные побочные эффекты
Высокая эффективность по отношению к позитивной, негативной и когнитивной симптоматике шизофрении, даже в случае ее резистентного течения
Выраженная седация, гиперсаливация, колебание артериального давления, тахикардия, запоры, судорожный синдром, нейтропения, агранулоцитоз, миокардит
Умеренно выраженная эффективность, отсутствие эффекта при резистентной шизофрении
Умеренно выраженная седация, в зависимости от дозы экстрапирамидная симптоматика
Умеренно выраженная эффективность, с несколько более заметным эффектом по сравнению с классическими антипсихотиками, эффективен в плане профилактики рецидивов шизофрении
Гиперпролактинеми, судорожный синдром, на начальном этапе возможны головная боль, тошнота, ажиатация
Высокая эффективность в отношении позитивных, негативных и аффективных симптомов, сомнительная эффективность в отношении резистентной шизофрении, заметное преимущество перед классическими антипсихотиками
Седация, усиление аппетита, увеличение веса, сахарный диабет, редкие случаи нейтропении и поздней дискинезии, возможны кратковременные изменения активности ферментов печени
Эффективность, аналогичная классическим антипсихотикам, эффективен по отношению к позитивным, негативным и аффективным симптомам, обладает анксиолитическим эффектом, не влияет на резистентную шизофрению
Умеренно выраженная седация пролонгация сегмента QT, редко, в зависимости от дозы, экстрапирамидная симптоматика и поздняя дискинезия
Умеренно выраженная эффективность, возможно, небольшое преимущество перед классическими антипсихотиками
Гиперпролактинеми, слабо выраженная острая экстрапирамидная симптоматика
Умеренно выраженная, аналогичная обычным антипсихотикам, эффективность в отношении негативных и позитивных симптомов, не эффективен при резистентной шизофрении
Умеренно выраженная седация, инициальная ортостатическая гипотензия, тахикардия, увеличение веса, возможны нарушения углеводного обмена и пролонгация сегмента QT
Высокая эффективность при купировании рецидива шизофрении и маниакального синдрома, эффективен как средство профилактики шизофрении. Слабая эффективность при резистентной шизофрении
На начальном этапе терапии возможны: тошнота, рвота, ажиатация,, нарушение сна, нейтрален в отношении пролактина, увеличения веса и углеводного обмена, в редких случаях развивается экстрапирамидная симптоматика
Атипичные антипсихотики применяют не только для терапии шизофрении, но и также для лечения других психозов: органически обусловленных и аффективных, интоксикационных и инфекционных, синдромов отмены и сенильных.
Возможные показания к терапии атипичными антипсихотиками
Несколько реже они применяются при лечении психомоторного возбуждения неясного генеза, синдромах помрачения сознания и наряду с традиционными препаратами в небольших дозах при расстройстве сна, аутизме, обсессивно-компульсивном расстройстве, частой рвоте, хроническом болевом синдроме (в последнем случае классические нейролептики используются чаще, чем атипичные антипсихотики).
Атипичные антипсихотики являются фармакологически гетерогенной группой, психотропный профиль их существенно варьирует.
В работах, финансируемых фармацевтическими компаниями, эти препараты часто объявляются более эффективными по сравнению с традиционными антипсихотики, подчеркивается, что они редко вызывают экстрапирамидных расстройства, более эффективны по отношению ко многим проявлениям шизофрении и, в частности, при лечении когнитивных, негативных и депрессивных симптомов, состояний, резистентных к терапии.
В большинстве исследований, построенных на основе метаанализа, амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон демонстрируют более высокую эффективность в отношении острой психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками. Такие атипичные антипсихотики, как зотепин, арипипразол, сертиндол, кветиапин, зипразидон и ремоксиприд (ремоксиприд в 1993 году был снят с рынка из-за его способности вызывать серьезные нарушения картины крови), по эффективности купирования острой психотической симптоматики практически равны классическим нейролептикам.
К сожалению, фарминдустрия нередко диктует свои требования к исследованиям сравнительной эффективности новых и старых антипсихотиков. Для доказательства эффективности первых, в группу больных, получавших традиционные нейролептики, включаются длительно страдающие шизофренией пациенты, с частыми рецидивами этого психического расстройства. Во многих исследованиях не говорится о предыдущем лечении, его продолжительности и даже времени манифестации шизофрении.
Некоторые авторы ставят под сомнение превосходство атипичных антипсихотиков в связи с наличием у многих из них достаточно серьезных метаболических нарушений.
В исследовании J. Davis et al., (2003) было показано, что некоторые современные атипичные антипсихотики (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон) эффективнее, чем традиционные антипсихотики, но другие атипичные антипсихотики (арипипразол, кветиапин, зипрасидон), напротив, менее эффективны, чем классические нейролептики.
В литературе встречается, на наш взгляд, неправомерная точка зрения, согласно которой все антипсихотики обладают одинаковой эффективностью при лечении шизофрении, различаясь между собой в основном уровнем дозировок, вызывающих эквивалентный антипсихотический эффект, а также профилем побочных эффектов (Tamminga C., 2000).
Некоторые психиатры считают, что атипичные антипсихотики кажутся более эффективными потому что сравниваются с более высокими дозами классических нейролептиков, другие полагают, что высокие дозы последних применяются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными атипичными антипсихотиками. По мнению некоторых исследователей, достаточно убедительных данных о влиянии атипичных антипсихотиков на первичную негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией в настоящее время нет (Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006).
Интересно отметить, что некоторые свойства атипичных антипсихотиков, особенно в отношении воздействия на рецепторы серотонина и дофамина, демонстрировал тиоридазин.
Возможно одним из первых антипсихотиков следует считать сульпирид — препарат, появившийся во Франции в последней четверти ХХ столетия. Производный бензамидов-сульпирид обладал в относительно небольших дозах растормаживающим эффектом. Позже оказалось, что этот препарат можно использовать для лечения шизофрении.
В конце годов был синтезирован еще один препарат — клозапин. Эффект этого медикамента был необычен, в отличие от традиционных нейролептиков при его приеме практически не появлялась экстрапирамидная симптоматика. И тем не менее он купировал обострение шизофрении, оказывал терапевтический эффект при ее резистентных формах и заметно смягчал негативную симптоматику этого заболевания.
Некоторые исследователи, говорили о том, что отсутствие неврологического эффекта было скорее исключением, чем правилом. Однако данный медикамент подобно некоторым нейролептикам (левомепразин) вызывал выраженные изменения со стороны вегетативной нервной системы.
Современные атипичные антипсихотики это вещества с различной химической структурой и различном профилем чувствительности по отношению к рецепторам нейротрансмиттеров.
Большинство из этих препаратов проявляют комбинированный антагонизм по отношению к рецепторам D2/ 5HT2, но амисульпирид считается селективным антагонистом D2/D3-рецепторов. Большинство исследователей считает, что профиль психотропной активности атипичных антипсихотиков не всегда зависит от характеристик профиля блокирования рецепторов, тем более что последний окончательно неясен.
Профиль чувстительности атипичных антипсихотиков по отношению к рецепторам в настоящее время лучше исследован в плане побочных эффектов препаратов, чем в связи с особенностью их психотропной активности. Это можно проиллюстрировать на примере влияние атипичных антипсихотиков на рецепторы гистамина (H1). При этом некоторые авторы полагают, что исследование адаптивных процессов в пострецепторных окончаниях нервных терминалей приблизят нас к пониманию психотропной активности этих медикаментов.
В первую очередь атипичные антипсихотики отличаются фармакологически от антипсихотиков первого поколения более слабым сродством к дофаминовым D2-рецепторам и большим тропизмом к другим нейрорецепторам, включая серотониновые и норадренергические. У многих атипичных антипсихотиков (исключая арипипразол) механизм действия все же включает в себя ослабление «дофаминергической активности нейронов».
В основе механизма действия атипичных антипсихотиков лежит блокада центральных рецепторов дофамина и серотонина. Причем для этих препаратов характерна блокада не только рецепторов дофамина D2, но и аффинитет к серотониновым рецепторам 5НТ2А. Предполагают, что позитивный спектр эффективности атипичных антипсихотиков обусловлен в числе прочего большим блокирующим действием на 5НТ2, чем на DA-рецепторы, особенно если речь идет о негативной симптоматике шизофрении или о когнитивных нарушениях, отмеченных при этом заболевании (Meltzer, 1999).
Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с использованием меченого раклаприда для связывания с рецепторами дофамина D2 или N-метил-спиперона для маркирования рецепторов дофамина D2, расположенных в хвостатом ядре, и рецепторов серотонина, находящихся в коре головного мозга, позволяет уточнить, какова должна быть блокада рецепторов D2 и рецепторов 5HT2 в процессе лечения шизофрении.
Отметим, что дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области играют важную роль в реализации антипсихотического эффекта нейролептиков, тогда как дофаминергические нейроны нигростриарной области, возможно, принимают участие в развитии экстрапирамидных симптомов.
Существует точка зрения, согласно которой атипичные антипсихотики не влияют на серотониновые рецепторы или другие нейротрансмиттеры, а оказывают действие только на рецепторы дофамина D2. При этом данные препараты в отличие от традиционных нейролептиков быстро отходят от рецепторов D2 (быстрая диссоциация), тем самым вызывая своеобразный эффект. Считается, что чем быстрее происходит диссоциация, тем менее выражена экстрапирамидная симптоматика в процессе лечения. Кроме того, относительно низкий риск возникновения экстрапирамидной симптоматики при приеме атипичных антипсихотиков может быть связан с наличием у некоторых препаратов (клозапин, оланзапин) антихолинергического эффекта (Baldessarini R., Tarazi F., 2001).
Исследования показали, что для купирования острого психоза — шизофрении, необходимо, чтобы психотропный препарат блокировал более 65% рецепторов дофамина (D2). Большинство традиционных (типичных) нейролептиков уже при использовании их в терапевтических дозах обладает более выраженным антагонизмом в отношении данных рецепторов структур мозга. Они блокируют существенно большее количество рецепторов дофамина (D2). Последнее обстоятельство ведет к развитию побочных эффектов. Так, после блокады 72% и более D2-рецепторов начинается повышение уровня пролактина, 78%-появляются экстрапирамидные расстройства. Как отмечалось выше, в процессе лечения шизофрении необходимо находиться в «окне терапевтической безопасности», т.е. между 65 и 72% заблокированных D2 рецепторов.
В то же время большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D2-рецепторов, что может оказаться недостаточным для купирования психоза. Существует точка зрения, согласно которой недостаточный уровень блокады D2-рецепторов атипичными антипсихотиками, компенсируется антагонистическим воздействием этих препаратов на 5НТ2-рецепторы, что и обеспечивает возможность купирования психоза. Однако последнее предположение вызывает сомнения в связи с тем, что представитель атипичных антипсихотиков-кветиапин (сероквель) обладает низкой аффинититетом к 5НТ2-рецепторам (Gardner D. et al., 2005).
Таблица 25. Интенсивность связывания антипсихотиков с рецепторами