что значит повышенный д димер при онкологии

Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

На высокую частоту тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиям и на взаимосвязь этих двух заболеваний клиницисты обратили внимание уже давно. Наиболее известными являются наблюдения французского врача Труссо, который отмечал, что мигрирующие, плохо поддающиеся лечению тромбофлебиты поверхностных или глубоких вен могут быть первыми признаками скрыто протекающего злокачественного процесса, нередко опережающими клинические проявления опухоли. Следует отметить, что у самого Труссо развился длительно текущий тромбофлебит, на основании которого он заподозрил и позднее диагностировал у себя рак желудка, от которого спустя несколько месяцев скончался.

Современные многоцентровые исследования показали, что риск ранних тромбоэмболических осложнений у онкологических больных в несколько раз выше по сравнению со здоровыми людьми того же возраста, а немотивированное учащение рецидивов тромбирования вен у больных с варикозной болезнью должно настораживать врачей в отношении наличия у них злокачественного процесса, так как у онкологических больных частота таких рецидивов возрастает с 6-10 до 35%.

Наиболее часто тромботические осложнения развиваются при опухолях яичников, поджелудочной железы, желудка, легких, прямой и толстой кишки, молочной железы и могут носить самый разнообразный характер: от тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, подключичных вен, тромбозов верхней полой вены, не бактериального тромботического эндокардита и др. до различных форм синдрома ДВС. В настоящее время установлено, что трмбоэмболические осложнения являются второй причиной смерти у больных злокачественными новообразования.

Основную роль в патогенезе различного рода тромботических осложнений, а также синдрома ДВС у онкологических больных играют изменения системы гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и различными (хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным) методами лечения.

Исследования последних лет показали, что у больных злокачественными новообразованиями имеет место активация системы гемостаза, осуществляемая преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови. Она обусловлена поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого тромбопластина, образующего комплекс с фактором VII, активизирующего факторы IX и X, запускающего процессы внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активизирует фактор Х. Кроме того, различные цитокины и, главным образом, туморо-некротический фактор путем сложных взаимодействий с тканевым фактором тромбомодулином существенно повышают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток. Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов, кроме того, в процессе роста опухоли в кровь выделяются различные индукторы агрегации тромбоцитов, такие как АДФ, тромбин и другие.

Наши собственные исследования системы гемостаза, проведенные у 680 больных с различными злокачественными новообразованиями (легких, яичников, толстой кишки, желудка и др.), показали, что у них имеет место повышение концентрации фибриногена в 2-2,5 раза по сравнению со здоровыми людьми, увеличение содержания РКМФ по данным этаноловой и ортофенантролиновой пробы; одновременно у онкологических больных отмечается существенное (в 4-4,5 раза) повышение концентрации ПДФ, увеличение содержания Д-димера. Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационной способности тромбоцитов с отсутствием дезагрегации у 37% больных. Кроме того, наблюдается извращенная реакция тромбоцитов на малые дозы АДФ, при которой степень агрегации была выше, чем с большой дозой АДФ, что повышает склонность к образованию тромбоцитарных агрегатов.

Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологических больных I фазы хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Наиболее выраженные признаки внутрисосудистого свертывания наблюдаются у больных с III-IV стадией заболевания. Тромбозы в системе нижней полой вены (синдром Труссо) до начала лечения имел место у 16,5% больных. Наблюдения показали, что на фоне имеющейся гиперкоагуляции такие клинические факторы риска, как длительная иммобилизация в постели, способствующая замедлению кровотока, особенно в сосудах нижних конечностей, частые венепункции, инфекции, сопутствующая патология, предрасполагают к развитию тромботических осложнений у онкологических больных.

Наиболее часто указанные осложнения встречаются на этапах хирургического лечения. Согласно литературным данным послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основными источниками ТЭЛА, развиваются у 50-70% онкологических больных, причем около половины из них формируется уже на операционном столе и большая часть их протекает бессимптомно.

Наряду с тромботическими осложнениями, оперативные вмешательства у онкологических больных часто осложняются кровотечениями, в патогенезе которых также ведущую роль играют нарушения системы гемостаза. Проведенные нами исследования системы гемостаза у 130 больных с интраоперационной кровопотерей от 60 до 467% ОЦК показали, что нарушения системы гемостаза развиваются уже на операционном столе и носят характер острого или подострого синдрома ДВС, сопровождающегося активацией фибринолиза разной степени выраженности, а также в виде гемодилюционной коагулопатии или их сочетания и являются следствием массивных кровопотерь, обусловленных травматичностью хирургических вмешательств у онкологических больных. Острый синдром ДВС характеризовался тяжелой гипокоагуляцией вследствие резкого дефицита факторов свертывания крови (удлинение АЧТВ до 120-180 сек.), снижения концентрации фибриноген до1 г/л, падения числа тромбоцитов до 50000 в 1 мкл и менее с полным отсутствием их способности к агрегации, одновременно при этом определяется высокий уровень Д-димера и фактора 4 тромбоцитов. Особенно важно подчеркнуть, что лабораторные признаки острого синдрома ДВС опережают его выраженную клиническую манифестацию. Гемостазиологический мониторинг с помощью комплекса экспресс методов в процессе длительных травматичных операций позволяет своевременно провести коррекцию выявленных нарушений и избежать развития тяжелых коагулопатических кровотечений.

Химиотерапия, по данным литературы и нашим собственным наблюдениям, повышает риск развития тромботических осложнений, особенно при распространенном процессе. Одним из главных механизмов активации системы гемостаза при химиотерапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и освобождение прокоагулянтов из опухолевых клеток. Наиболее выраженное влияние оказывает применение при гемобластозах L-аспарагиназы, которая повышает образование тромбина с одновременным увеличением концентрации фибриногена, ПДФ, Д-димера, числа тромбоцитов, что приводит к тромботическим осложнениям. При лечении высокими дозами химиопрепаратов, включающих цитозин-арабинозид, было обнаружено увеличение антигена фибринопиптида А, активности ингибитора активатора плазминогена. Литературные данные свидетельствуют также о повышении риска тромботических осложнений при использовании тамоксифена, особенно в сочетании с химиотерапией.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями широко используется гепарин, и наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин, фрагмин). Как показали исследования, гепарины в комплексе с антитромбином III не только блокируют тромбин, а низкомолекулярные их формы в еще большей степени фактор Ха, но и обладают способностью стимулировать выход из эндотелия ингибитора внешнего пути свертывания TFP1, что для онкологических больных имеет особое значение. Низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью, с целью профилактики вводятся 1-2 раза в сутки и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика с помощью низкомолекулярных гепаринов послеоперационных венозных тромбозов снижает их частоту в 10-12 раз. Использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля, что делает удобным их применение не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов амбулаторным больным, что особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Важно, однако, подчеркнуть, что различные низкомолекулярные гепарины имеют разный клинический эффект, и их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Мы использовали низкомолекулярный гепарин Клексан фирмы «Аventis Farma» в дозе 20-40 мг с целью профилактики послеоперационных венозных тромбозов у больных, оперированных по поводу различных злокачественных новообразований, и в дозе 40 мг у больных с выраженной гиперкоагуляцией при проведении химиотерапии. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в профилактике тромботических осложнений и хронических форм синдрома ДВС.

В настоящее время ведется разработка новых противотромботических препаратов, которые, взаимодействуя с тканевым фактором и комплексами фактора VIIа/ТФ, по предварительным данным, могут оказывать не только противотромботический эффект, но и приостанавливать первичный рост и метастазирование опухоли.

Таким образом, в профилактике тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.

Источник

Д-димер: диагностическое значение теста в диагностике венозных тромбоэмболий

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) – это одна из важных медицинских проблем во всем мире. ВТЭ включает тромбозы глубоких вен нижних конечностей (ТГВ), которые часто приводят к тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). ТЭЛА часто становится причиной острой сердечной недостаточности и смерти больного. В общей популяции на 100 000 населения ежегодно фиксируется 50-70 новых случаев ТГВ. В пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается в несколько раз (до 200 случаев на 100 000 населения в год). Легочную эмболию регистрируют ежегодно с частотой 35-40 на 100 000 человек (1). Смертность от ТЭЛА занимает третье место после ИМ и инсульта (3). Распространенность ВТЭ постепенно увеличивается с возрастом и достигает к 55-64 годам – 500 случаев на 100000 населения, а к 75-84 годам – 1564 случаев на 100000 человек.

Преобладающими факторами риска ВТЭ в пожилом возрасте являются: малая подвижность, онкологические заболевания, сопутствующие заболевания (в особенности сердечная недостаточность, инсульт, хроническая обструктивная болезнь легких, диабет и другие хронические заболевания), а также снижение мышечного тонуса, хрупкость костей, венозная недостаточность, заместительная гормональная терапия у женщин и повышенные уровни некоторых протромботических факторов (например, фибриногена, фактора VII, фактора VIII и гомоцистеина) (2).

Вопрос диагностики ТЭЛА актуален из-за тяжести заболевания и высокой летальности. Очень часто ТЭЛА развивается молниеносно и нет времени на диагностику.
Смертность в течение 1 часа составляет 65%, а через 2,5 часа – 80%. Однако при своевременной диагностике и ранней правильной терапии количество неблагоприятных исходов снижается и составляет не более 10% (4).

В целом, согласно данным международных исследований, после проведения инструментальной диагностики диагноз ТЭЛА подтверждается только у 15-25% пациентов (7). Перед проведением инструментальных исследований пациенты нуждаются в объективном лабораторном тесте для подтверждения или исключении диагноза. В настоящее время таким наиболее приемлемым и эффективным исследованием для пациентов с подозрением на ТЭЛА является тест на Д-димер (3).

Д-димер представляет собой фрагменты молекулы фибрина, образующиеся при его распаде (протеолитической деградации) под действием активного плазмина (8). Наличие в плазме крови Д-димера свидетельствует об образовании и деградации фибринового сгустка внутри сосудистого русла и отражает активацию как гемостаза, так и фибринолиза (9). Процесс образования Д-димера состоит из нескольких этапов, это: 1) протеолитическая деградация фибриногена под действием тромбина, отщепление от него фибринопептидов А и В и образование фибрин-мономеров; 2) самопроизвольная полимеризация фибрин-мономеров в растворимый фибрин-полимер; 3) стабилизация растворимого фибрин-полимера в нерастворимый тромб под действием фактора XIII, образующего ковалентные связи («поперечные сшивки») между находящимися рядом D-доменами фибрин-мономеров в присутствии ионов Ca2+ ; 4) деградация нерастворимого поперечно-сшитого фибрина под действием активного плазмина (8,10). Действие фибринолитической системы направлено на лизис фибрина, а при чрезмерной активации – и фибриногена. В результате образуется смесь продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) (рис.1).

Рис.1 Образование и распад фибрина (10).

Концентрация измеряемого Д-димера в плазме зависит от размера и возраста тромба. Повышение Д-димера в плазме наблюдается примерно через 2 ч после начала тромбоза (7). Д-димер метаболизируется в почках, время его полу-жизни при сохранной функции почек составляет приблизительно 6-8 часов (10).

Д-димер – чувствительный, но не специфичный маркер тромбозов: исключает, но не подтверждает тромбоз.

Д-димер считается биохимическим «золотым стандартом» для диагностики пациентов с подозрением на ВТЭ (9). Диагностическое значение Д-димера основывается на его высокой чувствительности и, следовательно, способности исключать ВТЭ, если его концентрация в плазме меньше определенной пороговой величины (cut—off) поэтому Д-димер обладает высоким отрицательным предиктивным значением (>98%). При этом его положительное предиктивное значение для диагностики ВТЭ весьма низкое (≤15%), поскольку уровень Д-димера повышается и по многим другим причинам.

Другие причины для увеличения Д-димера:

Поэтому пациенты с повышенным уровнем Д-димера нуждаются в инструментальном обследовании для подтверждения или исключения диагноза тромбоза глубоких вен или ТЭЛА. Основное диагностическое значение Д-димера – исключение наличия тромбозов в сосудистом русле при дифференциальной диагностике ТГВ, ТЭЛА и другой тромботической патологии (8).

Поскольку измерение Д-димера связано с диагностикой опасных для жизни патологий (например, ТЭЛА), то в экстренных случаях важными условиями являются: быстрое получение результата, сокращение времени на преаналитический этап за счет исследования цельной венозной крови сразу после взятия, а также возможность круглосуточного измерения единичных проб. Поэтому в экспресс-лабораториях широко используются «методы диагностики у постели больного» (Point-of-care testing).

Однако низкая специфичность теста на Д-димер является причиной того, что он не может быть использован как единственным рутинный тест для диагностики ВТЭ, особенно для госпитализированных пациентов. Больным без каких-либо клинических признаков, позволяющих предположить наличие ТГВ, проводить определение Д-димера с целью скрининга не следует (1). Д-димер – это так называемый тест второй линии, который проводится только после предварительной клинической оценки вероятности развития ВТЭ. По мнению экспертов (6) оценка клинической картины заболевания является первичным этапом, от которого зависит дальнейшая диагностическая стратегия и интерпретация результатов. При подозрении на наличие ВТЭ пациентов классифицируют в соответствии с валидированными клиническими шкалами, чаще всего это шкала Уэллса или Женевский алгоритм (5, 7), Таблицы 1 и 2. Важно отметить, что шкала Уэллса применяется как для амбулаторных, так и для госпитализированных пациентов, тогда как Женевский алгоритм – только для амбулаторных пациентов (6). Для оценки клинической вероятности ТГВ и ТЭЛА можно применять две альтернативные схемы: трехуровневую (клиническая вероятность низкая, промежуточная или высокая) или двухуровневую (например, ТЭЛА маловероятна или вероятна).

Таблица 1. Шкала Уэллса для оценки вероятности ТГВ (7).

Активный рак (в настоящее время или в предшествующие 6 месяцев)

Плегия/парез, недавнее наложение гипса на нижние конечности

Источник

Тромботические осложнения и их профилактика у больных со злокачественными новообразованиями

Оксана Васильевна Сомонова Д.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН somonova@mail.ru

Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных с различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Современные многоцентровые исследования показали, что онкологическое заболевание повышает риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в 6–7 раз. От 15 до 35% онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения.

Посмертные исследования показали существенное увеличение распространенности тромбоэмболической болезни: среди больных, умерших от рака, частота выявления тромбоза достигает 50%. В настоящее время установлено, что тромбоэмболические осложнения являются второй по частоте причиной смерти у онкологических больных.

Особенностью тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями являются мигрирующие, часто рецидивирующие, распространенные тромбозы поверхностных или глубоких вен, плохо поддающиеся лечению. При этом онкологические больные с развившимися тромбоэмболическими осложнениями имеют смертность в 2–3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов. По данным H.T. Sorenson (2000), годовая выживаемость онкологических больных при появлении у них тромбозов вен составляет 12%, тогда как у пациентов без развития данного осложнения – 36%.

Вероятность возникновения венозных тромбозов различается в зависимости от характера опухоли. Особенно предрасположены к развитию венозных тромбоэмболических осложнений больные с муцин секретирующими аденокарциномами.

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА представляют собой наиболее часто выявляемые тромбоэмболические осложнения у онкологических больных. Однако могут иметь место значительно реже встречающиеся тромбозы необычной локализации: мигрирующий поверхностный тромбофлебит, синдром Бадда–Киари (тромбоз печеночных вен), тромбоз портальных вен, церебральный микроваскулярный артериальный тромбоз и артериальный тромбоз пальцев ног и рук, небактериальный тромботический эндокардит. Известно несколько случаев тромбоза внутренней яремной вены.

Основными причинами внутрисосудистого тромбообразования, как было показано еще Р. Вирховым (1846–1856), служат повреждение сосудистой стенки, повышенная склонность крови к свертыванию и замедление скорости кровотока. Из этих элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором у больных со злокачественными новообразованиями.

Исследования последних лет показали, что у больных со злокачественными новообразованиями имеет место активация системы гемостаза, обусловленная поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого фактора. Он образует комплекс с фактором VIIа, который активизирует факторы Xа и тромбин, запускающие процесс внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, который непосредственно активирует Х фактор свертывания крови.

Кроме этого в опухолевых клетках обнаружена прокоагулянтная активность, обладающая свойствами фактора V, которая ускоряет формирование протромбиназного комплекса, а также прокоагулянтная активность, обладающая свойствами фактора XIII, усиливающая прочность сформировавшегося фибрина.

В то же время здоровая неопухолевая ткань может вырабатывать прокоагулянтные активности в ответ на появление опухоли. Провоспалительные цитокины, главным образом фактор некроза опухоли и интерлейкин-1, секретируемые опухолевыми клетками, значительно повышают экспрессию тканевого фактора моноцитов. В настоящее время доказано, что прокоагулянтная активность моноцитов и тканевых макрофагов играет решающую роль в активации свертывания крови у больных со злокачественными новообразованиями.

Провоспалительные цитокины, выделяемые как опухолью, так и клетками крови, путем сложных взаимодействий с тканевым фактором, тромбомодулином усиливают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую активность стенок сосудов, что имеет существенное значение в формировании сосудистых тромбов.

Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов. Об активации системы гемостаза у онкологических больных свидетельствует повышенное содержание фрагментов протромбина F1+2, комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ), фибринопептида А. Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза ведет к появлению тромбина и локальному отложению фибрина внутри и вокруг опухолевых клеток, который, с одной стороны, формирует матрицу для опухолевого роста и ангиогенеза, а с другой, способствует образованию венозного тромбоза и развитию синдрома ДВС. Современные исследования свидетельствуют, что постоянная активация свертывания крови является не только фактором риска развития тромбоза и повторной ТЭЛА, но и показателем агрессивности опухоли и плохого прогноза для онкологического больного.

Наши собственные исследования системы гемостаза, проведенные у 730 больных с различными злокачественными новообразованиями, показали, что у пациентов еще до начала лечения имеет место повышенная в 1,5 раза, по сравнению со здоровыми людьми, концентрация фибриногена. Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационной способности тромбоцитов. У онкологических больных выявлено повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови: содержание РКМФ и концентрации Д-димера, одного из надежных и чувствительных маркеров тромбообразования, увеличены в 4–4,5 раза. Кроме того, у больных установлено снижение уровня антитромбина III и протеина С, защищающих организм от тромбообразования. Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологических больных гиперкоагуляции с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, что чаще можно наблюдать у больных с III–IV стадией заболевания.

На фоне имеющейся гиперкоагуляции такие клинические факторы риска как длительная иммобилизация, способствующая замедлению венозного кровотока, различные методы лечения (хирургическое вмешательство, химиотерапия, гормонотерапия), частые венепункции, инфекции, сопутствующая патология, предрасполагают к развитию тромботических осложнений у онкологических больных.

Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови оказывается активированной во время и после операции. Анализ исследований, опубликованных как часть согласительных руководящих положений по профилактике и лечению венозной тромбоэмболической болезни под руководством Nicolaidas (2006), показал, что у 50–60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно. Среди больных, не получавших профилактики тромботических осложнений перед операцией, 1–5% умерли от послеоперационной ТЭЛА.

К настоящему времени появилось много сообщений об увеличении тромбоэмболических осложнений при использовании различных схем лекарственной терапии, также увеличилось число таргетных препаратов, воздействующих на специфические молекулы в опухолевых клетках – авастин, сорафениб, цетуксимаб и др. Имеются убедительные доказательства, что частота смертельных тромботических осложнений при проведении химиотерапии составляет 11–20% в зависимости от вида назначаемого препарата.

Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований с включением 9387 пациентов с различными опухолями показал, что сунитиниб и сорафениб существенно повышают риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений. Относительный риск развития артериальных тромбоэмболий был достоверно выше в группе сунитиниба и сорафениба по сравнению с контрольной группой и составил 3,03.

Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований с включением 7956 онкологических больных, в том числе с раком почки, показал, что бевацизумаб (авастин) повышает риск венозных тромбоэмболических осложнений на 33%.

Относительный риск развития артериальных тромбоэмболий у больных раком почки был также высоким и составил 3,72, а риск развития ИБС составил 5,44 по сравнению с контрольной группой.

Основными механизмами активации системы гемостаза при проведении противоопухолевой терапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности, снижение естественных антикоагулянтов вследствие гепатотоксичности, и, наконец, освобождение прокоагулянтов и цитокинов опухолевыми клетками, поврежденными цитостатической терапией. Кроме того, иммунотерапия (интерлейкин-2 и интерфероны) вызывает образование вторичных цитокинов, таких, как ИЛ-6 и ИЛ-1, тем самым, усугубляя гиперкоагуляцию.

Для профилактики нарушений системы гемостаза, и связанных с ними тромботических осложнений, у больных со злокачественными новообразованиями используются 2 группы мер: механические (физические), направленные на ускорение венозного кровотока, и фармакологические.

Из механических методов заслуживает внимания использование эластической компрессии, которая может быть обеспечена с помощью специальных эластичных бинтов или лечебных компрессионных чулок. Компрессионные чулки, в отличие от эластического бинтования, обеспечивают режим физиологического распределения давления в ноге (более высокого у стопы и постепенно снижающегося по направлению к бедру) и создают дополнительный каркас для поверхностных вен. За счет уменьшения диаметра вен и восстановления функции клапанного аппарата в несколько раз повышается скорость венозного кровотока, что снижает риск тромбообразования и предотвращает развитие и прогрессирование отека мягких тканей. Еще один механизм действия эластической компрессии – влияние на систему гемостаза. Доказано, что сокращение мышц в ограниченном объеме приводит к повышению выработки тканевого активатора плазминогена и увеличению фибринолитической активности крови.

Из медикаментозных методов для профилактики тромботических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм.

Онкологические больные, особенно те, которые подвергаются оперативным вмешательствам, относятся к группе высокого и очень высокого риска развития тромбоэмболических осложнений и нуждаются в длительной (до 28 дней) антикоагулянтной профилактике в послеоперационном периоде.

В настоящее время остается открытым вопрос об оптимальной продолжительности профилактики тромботических осложнений после хирургических вмешательств. Эта проблема приобретает еще большую актуальность в связи с тенденцией к сокращению сроков послеоперационной госпитализации. Известно, что наибольший риск развития послеоперационных тромбозов глубоких вен нижних конечностей существует в течение первых 2 недель после операции. Однако во многих исследованиях показана достаточно высокая частота развития тромбоэмболических осложнений, включая смертельные ТЭЛА, в течение 60 дней после операции. Поэтому международные конференции последних лет рекомендуют продолжать тромбопрофилактику больным в течение 28 дней после операции. В частности, в исследовании M. Rasmussen и соавт. (2006) показано, что назначение 5000 ЕД фрагмина в течение 4 недель после обширных операций на органах брюшной полости значительно снижает риск венозных тромбоэмболических осложнений без увеличения риска кровотечения по сравнению с 1 неделей профилактики.

В нашем центре используются 3 низкомолекулярных гепарина (НМГ): фрагмин, клексан, фраксипарин. Следует отметить, что НМГ – это комплекс биологических продуктов похожего молекулярного веса, но с индивидуальными биологическими, фармакологическими и клиническими характеристиками.

Например, особенностью фрагмина (далтепарин натрия) является официально зарегистрированное показание длительного лечения до 6 месяцев с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и ТЭЛА у больных с онкологическими заболеваниями.

Кроме того, фрагмин широко применяется у больных с нарушением функции почек, что связано с определенной длиной молекулярной цепочки. Например, применение 5000 ЕД фрагмина для профилактики тромботических осложнений у 120 больных с острой почечной недостаточностью, находящихся в критическом состоянии, не вызвало накопления препарата и не увеличило риск кровотечений. Поэтому в рекомендациях АССР (2008) указана необходимость учитывать функциональные способности почек при назначении антикоагулянтов, особенно у пожилых пациентов, пациентов с диабетом, а также у больных с высоким риском кровотечения. В зависимости от ситуации следует назначать низкие дозы антикоагулянтов или контролировать уровень лекарства в крови и его антикоагулянтный эффект.

Международные рандомизированные исследования (более 40) свидетельствуют о большей эффективности НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ), что связано с блокированием преимущественно Xа фактора свертывания крови. НМГ также обладают способностью стимулировать выход из эндотелия ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), что для онкологических больных имеет особое значение. НМГ отличаются высокой биодоступностью, так как не связываются с клетками и белками плазмы; вводятся 1–2 раза в сутки, что делает удобным их использование не только для профилактики, но и для лечения венозных тромбозов амбулаторным больным. НМГ не вызывают тромбоцитопении, так как не образуют комплекса с тромбоцитарным фактором 4. Помимо всех перечисленных преимуществ НМГ не требуют ежедневного лабораторного контроля, оказывают более предсказуемый антикоагулянтный ответ.

Мы изучали влияние далтепарина натрия (фрагмина) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у 500 онкологических больных, получающих лекарственное лечение. Больные получали фрагмин на фоне основного лечения (за 2 часа до противоопухолевого лечения в течение всего курса лечения (1–21 день) и 1–2 дня после окончания каждого курса лечения). Больные были разделены на 3 группы: 1-я группа – больные, у которых по данным коагулограммы наблюдалась гиперкоагуляция без клинических признаков тромбоза. Во 2-ю группу вошли больные с тромбозами вен различных локализаций, выявленных до начала лечения. Больные 1-й и 2-й групп получали фрагмин в профилактических и лечебных дозах. В 3-ю группу вошли больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа).

У больных 3-й контрольной группы уже после 1-го курса противоопухолевого лечения наблюдалась дальнейшая активизация прокоагулянтного звена системы гемостаза. Концентрация фибриногена значительно повышалась после 3–4-го курса лечения и оставалась на высоком уровне (790мг/дл) в течение всего периода наблюдения.

В группе больных, получавших фрагмин (1-я группа), напротив, наблюдалось удлинение АЧТВ после каждого курса лечения и постепенное снижение активности факторов протромбинового комплекса и концентрации фибриногена. При исследовании функциональной активности тромбоцитов обнаружено дальнейшее усиление их агрегации в группе больных, не получавших профилактической терапии. Высокая агрегация тромбоцитов сохранялась на протяжении всех 7 курсов противоопухолевого лечения.

Фрагмин тормозит внутрисосудистое образование тромбоцитарных агрегатов, препятствуя повышению агрегации тромбоцитов. У больных 1-й группы степень агрегации тромбоцитов практически не изменялась после лечения. Под влиянием противоопухолевой терапии у больных контрольной группы, не получавших фрагмина, продолжал снижаться уровень антитромбина III, протеина С и плазминогена, защищающих организм от тромбообразования.

Применение фрагмина на фоне противоопухолевого лечения способствовало сохранению и восстановлению естественных ингибиторов тромбина (концентрации антитромбина III и протеина С).

У больных контрольной группы наблюдалось дальнейшее повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови. К 3–4 курсу терапии положительный этаноловый тест выявлен у 92% больных. Концентрация Д-димера, повышенная еще до начала противоопухолевого лечения, продолжала нарастать после каждого курса терапии, увеличиваясь к 4–6 курсу в 3 раза. Применение фрагмина на фоне лекарственного лечения способствовало снижению маркеров внутрисосудистого свертывания крови. Концентрация Д-димера постепенно снижалась после каждого курса терапии. К 4–5 курсу противоопухолевой терапии уровень Д-димера снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем и в 5,8 раза по сравнению с данными по контрольной группе.

При изучении фактора Виллебранда, который является показателем повреждения стенки сосудов и активации системы гемостаза, обнаружено значительное его повышение в период проведения противоопухолевой терапии (420% после 4 курсов). У больных 1-й группы, получавших фрагмин, фактор Виллебранда снижался. Таким образом, у онкологических больных под влиянием противоопухолевого лечения нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза (плазминогена). Указанные изменения начинаются уже после 1-го курса лечения, усиливаясь к 3–4 курсу противоопухолевой терапии, что приводит к возрастанию риска развития тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3–4-го курса противоопухолевого лечения.

Применение фрагмина на фоне противоопухолевой терапии снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, фактор Виллебранда, способствует восстановлению естественных ингибиторов тромбина и поддерживает защитную функцию фибринолитической системы. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики, частота осложнений составила 40 (20%) случаев, в группе больных, получавших фрагмин, – 6 (4%) случаев.

Таким образом, применение фрагмина на фоне противоопухолевого лечения является эффективным и адекватным способом профилактики тромботических осложнений, что расширяет возможности лекарственного лечения и повышает качество жизни онкологических больных. Соавторы – к.м.н. А.В. Маджуга, к.б.н. А.Л. Елизарова

Источник