что значит препарат второй линии нимесулид

Существуют ли различия между нестероидными противовоспалительными препаратами? В центре внимания нимесулид

В данной работе представлены различия нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для лечения заболеваний, сопровождающихся острой болью.

This paper describes different non-steroid anti-inflammatory preparations used for treatment of diseases accompanied with acute pain.

Распространенность заболеваний, сопровождающихся острой болью и требующих применения обезболивающих препаратов, в современном мире постоянно растет. К ним относятся, в частности, ревматические болезни, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, головная боль. Примерно 40% визитов к врачу общей практики обусловлены слабой и умеренной острой болью, а более 70% посещений отделений неотложной помощи происходит из-за наличия у пациента интенсивной острой боли [1]. В структуре общей заболеваемости населения Российской Федерации болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (БКМС) занимают 3-е место после болезней системы кровообращения и органов дыхания [2]. Агентство National Health Interview Survey демонстрирует следующие данные: в 2011 г. 28,4% взрослых американцев сообщали о боли в нижней части спины (БНС) в течение предыдущих опросу 3 месяцев [3].

Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при острой боли не подвергается сомнению. НПВП обладают противовоспалительной, обезболивающей и жаропонижающей активностью. Входящие в состав НПВП вещества относятся к различным химическим классам, поэтому обладают разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Обзор клинической эффективности НПВП показывает, что различные препараты данной группы обладают примерно схожей терапевтической активностью. В данной работе будут представлены различия НПВП и особое внимание будет уделено представителю НПВП нимесулиду.

Фармакологические свойства НПВП

Ингибирование синтеза простагландинов

В начале 70-х годов Vane высказал предположение, что в основе противовоспалительного действия Аспирина и аналогичных ему препаратов лежит способность ингибировать биосинтез простагладинов, путем ингибирования ответственного за их синтез фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Лишь 20 лет спустя эта гипотеза получила свое подтверждение, и стало известно, что за синтез простагландинов отвечают две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), а НПВП можно разделять с учетом селективности в отношении разных изоформ ЦОГ.

ЦОГ-1 отвечает в основном за синтез простагландинов, участвующих в процессах гомеостаза в жизненно важных органах. Именно с ингибированием ЦОГ-1 связывают хорошо известные желудочно-кишечные побочные эффекты традиционных неселективных НПВП.

Ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает противовоспалительный эффект НПВП, так как она участвует в синтезе воспалительных простагландинов.

Неселективные НПВП ингибируют обратимо или необратимо как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Большинство токсических эффектов этих препаратов связано с их способностью блокировать синтез физиологических простагландинов, необходимых для обеспечения гомеостаза в почках, желудке и тромбоцитах за счет ингибирования ЦОГ-1.

Появление на рынке в конце 90-х годов селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) давало клиницистам надежду на то, что эта группа НПВП обеспечит высокую фармакологическую эффективность при более низком уровне желудочно-кишечных осложнений. Однако ожидания были оправданы не в полной мере, в частности, получены доказательства того, что применение коксибов сопровождается увеличением частоты тромбоэмболических осложнений, что привело к выводу с рынка во всем мире таких препаратов, как рпсиофекоксиб и валдекоксиб. Кроме того, применение валдекоксиба связывают с частым развитием нежелательных кожных реакций. Кардиотоксичность коксибов объясняют блокированием синтеза простациклинов, опосредованного ЦОГ-2, что нивелирует их защитные эффекты в отношении тромбогенеза, гипертензии и атерогенеза in vivo.

НПВП классифицируют по степени селективности в отношении изоформ ЦОГ (рис. 1). Селективность в отношении ЦОГ определяется химической структурой НПВП. Аминокислотная структура ЦОГ-1 и ЦОГ-2 является достаточно стабильной, однако рентгеновские кристаллографические исследования ЦОГ показали, что активная область связывания с НПВП у ЦОГ-2 позволяет связываться с большим количеством субстратов, чем центр связывания у ЦОГ-1. Этот активный канал является гидрофобным, у ЦОГ-2 возможно открытие бокового гидрофильного кармана, который у ЦОГ-1 закрыт изолейцином.

Так, флурбипрофен, который относят к неселективным НПВП, взаимодействует с ЦОГ-1 посредством связывания фенильной группы с гидрофобным каналом и карбоксильной группы с аргинином в 120-м положении. Взаимодействие флурбипрофена с ЦОГ-2 сходно с вышеописанным, однако, связываясь с аргинином в 120-м положении, карбоксильная группа блокирует активный центр ЦОГ-2, не позволяя ему взаимодействовать с субстратом. Напротив, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не могут войти в активный канал ЦОГ-1 и не имеют карбоксильной группы для связывания с аргинином в 120-м положении.

Нимесулид — единственный представитель класса сульфонанилидов, преимущественно ингибирующим ЦОГ-2. Активность нимесулида в отношении ЦОГ-2 в 5–50 раз превосходит активность в отношении ЦОГ-1. В исследованиях in vivo использование нимесулида в терапевтической дозе (100 мг 2 раза в сутки) продемонстрировало значительное снижение концентрации простагландина E2 в плазме крови. Нимесулид не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов, что было доказано при оценке индуцированной активности ЦОГ-1, и не влияет на образование в желудке простагландина E2 и простагландина I2, а также ЦОГ-1 зависимых эффектов.

Фармакокинетический профиль

На основании периода полувыведения НПВП могут быть разделены на две большие группы: с коротким периодом полувыведения (менее 6 часов) и с длительным периодом полувыведения (более 10 часов). Группа НПВП с коротким периодом полувыведения включает Аспирин, диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, индометацин, лумиракоксиб* и нимесулид. Группа препаратов с длительным периодом полувыведения включает целекоксиб, напроксен, сулиндак, рофекоксиб, оксапрозин*, пироксикам. Достижение равновесной концентрации препарата в плазме крови происходит после его применения в течение периода, превосходящего период полувыведения в 3–5 раз, поэтому достижение пиковой концентрации в плазме крови и максимального клинического эффекта НПВП с коротким периодом полувыведения происходит быстрее, чем препаратов с длительным периодом полувыведения.

Нимесулид: фармакологический профиль

Нимесулид оказывает быстрое обезболивающее действие, что подтверждают следующие исследования. Применение нимесулида у пациентов с острым артритом характеризуется быстрым началом действия и ранним ингибированием образования простагландина E2 (маркера активности ЦОГ-2). В клинических исследованиях у пациентов с остеоартритом коленных суставов были получены доказательства быстрого начала действия нимесулида. У данной категории больных нимесулид вызывал достоверно более значимое облегчение боли, связанной с ходьбой, и эффект наступал быстрее, чем при применении целекоксиба и рофекоксиба. Начало обезболивающего действия нимесулида фиксировалось уже через 15 минут после приема. Согласно недавним исследованиям, эффективные концентрации нимесулида в плазме крови и синовиальной жидкости обнаруживаются уже через 30 минут после его приема.

НПВП могут обладать противовоспалительными свойствами, которые не зависят от ЦОГ. Было показано, что нимесулид, помимо периферического ингибирующего воздействия на ЦОГ, может ингибировать высвобождение фактора некроза опухолей (ФНО), гистамина, образования активных форм кислорода (АФК), высвобождения матриксных металлопротеаз (ММП) и гибели хондроцитов (рис. 2).

Влияние нимесулида на медиаторы воспаления

ФНО-α играет ведущую роль в воспалительном процессе, что делает его идеальной целью при терапии ревматоидного артрита. В исследованиях на крысах, которым вводили липополисахариды для увеличения уровня ФНО-α, нимесулид эффективно ингибировал его высвобождение.

Выработка фагоцитами супероксида и высвобождение лактоферрина из нейтрофилов были исследованы у восьми добровольцев до и после приема нимесулида внутрь. В качестве активирующих стимулов были использованы фактор хемотаксиса N-формил-метионил-лейцил-фенилаланин и частицы опсонизированного зимозана. Нимесулид значимо ингибировал образование АФК N-формил-метионил-лейцил-фенилаланином и активированными за счет воздействия опсонизированных частиц зимозана фагоцитами (ингибирование до 67,6% и 36,8% соответственно) (рис. 3). Он не оказывал влияния на высвобождение лактоферрина нейтрофилами, что позволило авторам предположить, что нимесулид не оказывает влияния на механизмы, происходящие при экзоцитозе специфичных гранул.

В ходе воспалительной реакции для предупреждения повреждения тканей требуется поддержание баланса между протеиназами (преимущественно эластазами, выделяемыми мигрировавшими в очаг нейтрофилами) и антипротеазами (в основном эластаз-специфическим альфа-1-ингибитором протеиназ; A1PI). Нейтрофильные клетки способны инактивировать A1PI с помощью серии окислительных реакций с участием хлорноватистой кислоты, что позволяет эластазе свободно разрушать соединительную ткань. Возможным способом регулирования активности нейтрофильной эластазы является фармакологическая защита A1PI от окислительной инактивации под действием хлорноватистой кислоты нейтрофилов. В доклинических исследованиях было показано, что нимесулид предотвращал инактивацию A1PI под действием выделяемой нейтрофилами хлорноватистой кислоты, что позволяет осуществлять опосредованный A1PI контроль гистотоксической функции эластазы. Полученные данные позволяют предполагать, что защитное влияние нимесулида на A1PI может иметь значение в реализации его противовоспалительного действия.

В другом исследовании морским свинкам предварительно вводили нимесулид или индометацин, после чего ацетальдегидом провоцировали выброс гистамина и бронхоспазм (рис. 4). В контрольной группе, получавшей только ацетальдегид, концентрация гистамина в крови была равна 195 ± 12 мг/л, в группе, получавшей нимесулид, при использовании дозы 0,1 мг/кг она была равна 154 ± 10 мг/л (p

О. В. Котова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Институт ревматологии РАМН, Москва

Н имесулид относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов с селективным ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – 2 [1,2]. В начале 90-х годов Masferrer с соавт. показали, что синтез простагландинов (ПГ) человеческими моноцитами in vitro и мышиными перитонеальными макрофагами in vivo, индуцированный бактериальными липополисахаридами, ассоциируется с синтезом нового белка – ЦОГ, и подавляется эта продукция дексаметазоном [3]. Годом позже индуцируемая ЦОГ была идентифицирована, как изоформа конституциональной ЦОГ-1. Оказалось, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 кодируются различными генами, имеют 60% гомологичности и демонстрируют сходную способность конвертировать арахидоновую кислоту в простагландин Н2 [4]. Физиологическая ЦОГ-1 в высоких концентрациях содержится практически во всех тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой желудка, почечных собирательных канальцах), повышаясь слегка (в 2-4 раза) под влиянием гормонов или фактора роста. ЦОГ-2, как правило, почти не определяется в тканях при физиологических условиях, но ее экспрессия значительно (в 10-80 раз) повышается при воспалении или под влиянием стимуляции митогенами [5]. Выработка ЦОГ-2 подавляется глюкокортикостероидами, что предполагает сходство кодирующих их генов, а также гена, кодирующего синтетазу оксида азота [6].

ЦОГ-2 ответственна за повышенную выработку ПГ, связанных с воспалительным процессом, что подтверждается ее индукцией под действием различных медиаторов воспаления и подавлением ее активности противовоспалительными (глюкокортикостероидными) гормонами. Эти факты способствовали созданию новых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибирующих преимущественно ЦОГ-2, не влияющих на ЦОГ-1, тем самым, сохраняя продукцию протективных ПГ.

К настоящему времени все НПВП тестированы по их воздействию на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Такие препараты, как диклофенак, напроксен, флурбипрофен в большей степени подавляют активность ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Но лишь НПВП, содержащие в своей структуре сульфонамид, избирательно подавляют активность ЦОГ-2, предотвращая выработку провоспалительных ПГ.

Механизм действия нимесулида

Нимесулид – первый из синтезированных селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однако этот факт стал известен относительно недавно, когда были проведены многочисленные эксперименты и получены неоспоримые доказательства его селективности [2]. В эксперименте показано, что нимесулид существенно подавляет иммунную стимуляцию тромбоксана В₂ в легочной ткани [7]. Преимуществом нимесулида (Флолида) является его способность ингибировать иммунную и неиммунную секрецию гистамина, что позволяет рекомендовать его пациентам со склонностью к астмоидным приступам и, особенно, при развитии “аспириновой” астмы [8]. Нимесулид и его метаболиты проявляют прямую антиоксидантную активность в отношении различных свободных радикалов [9]. Нейтрофилы, скапливающиеся в очаге воспаления, выделяют различные оксиданты и энзимы, ответственные за тканевое повреждение. Наиболее агрессивными из них являются гипохлорная кислота, хлорамин, которые инактивируют ингибиторы протеаз, такие как a₁-антитрипсин – специфический ингибитор нейтрофильной эластазы. Нимесулид редуцирует функцию миелопероксидазного каскада, инактивирует гипохлорную кислоту и защищает a₁-антитрипсин от нейтрофил- опосредованного окисления. Эти данные свидетельствуют о том, что нимесулид может предотвращать тканевое повреждение в местах воспаления путем сохранения протективных систем человека [10]. Особое внимание в последние годы уделяется влиянию НПВП на ткани суставов. Исследования, проведенные Pelletier J.P. и соавт. [11], показали, что нимесулид снижает дегрануляцию протеогликанов и синтез стромелизина, значительно редуцирует синтез коллагеназы металлопротеиназы. Анальгетическая активность нимесулида близка к таковой у индометацина, диклофенака, пироксикама. По некоторым данным нимесулид подавляет брадикинин и ФНО-a, но не влияет на гипералгезию, обусловленную ИЛ-1b и ИЛ-8 [12]. Антипиретический эффект нимесулида в дозе 200 мг сходен с действием 500 мг парацетамола как у взрослых, так и у детей.

После приема внутрь 50-200 мг нимесулида в таблетированной форме максимум концентрации в плазме 1,98-9,8 мг/л наступает через 1,67-3,17 ч. Сходный уровень (4,11-5,60 мг/л) концентрации отмечен при приеме 100-200 мг нимесулида в гранулах или в виде суспензии, но время достижения пика короче – 1,22-2,08 час. При введении препарата в свечевой форме максимум концентрации его в плазме ниже (2,14-2,32 мг/л) и наступает позднее (3,00-4,58 час.). Одновременный прием пищи снижает пик концентрации на 20%. Повторный прием нимесулида в течение 7 дней практически не вызывает кумуляции препарата [13,14].

Нимесулид хорошо связывается с белками плазмы. Около 80% принятой дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. В синовиальной жидкости накапливается 1/3 от его концентрации в плазме. Период полувыведения нимесулида равен 1,96-4,73 часа. Плазменный клиренс нимесулида – 39,7-90,9 мл/ч/кг. При приеме стандартной дозы нимесулида 100 мг дважды в день у пожилых пациентов (не старше 80 лет) фармакокинетический профиль не изменяется. У детей 7-9 лет прием 50 мг нимесулида в гранулах выявил тенденцию к более высокой абсорбции, чем у взрослых при приеме таблетированной формы. Не отмечено существенного изменения фармакокинетики у больных с умеренной почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими препаратами

Имеются данные о том, что нимесулид может снижать биодоступность фуросемида, выступать конкурентом по связыванию белков плазмы с фенофибратом, салициловой кислотой, толбутамидом. Нимесулид может замещать салициловую кислоту и фуросемид (но не варфарин) в плазменных белках. Он не оказывает никакого влияния на препараты, воздействующие на уровень сахара крови и толерантность к глюкозе у диабетиков, леченных различными препаратами, содержащими сульфонилмочевину. Не рекомендуется прием нимесулида одновременно с мочегонными, оказывающими повреждающий эффект на почечную гемодинамику.

Физиологические концентрации ненасыщенных жирных кислот не влияют на связывание нимесулида с сывороточным альбумином. У больных циррозом печени или с почечной недостаточностью с гипоальбуминемией или гипербилирубинемией связывание нимесулида снижается. В терапевтических концентрациях на связывание нимесулида не влияли варфарин, фуросемид, глибенкламид, талюксифон, дигитоксин. Фенофибрат может вытеснять нимесулид. В присутствии нимесулида могут значительно возрасти свободные фракции метотрексата. У нимесулида выявлено 2 сайта связывания: с сайтом I взаимодействует варфарин, азапропазол, с сайтом II – диазепам, ибупрофен.

Прием нимесулида в терапевтических дозах внутрь в течение короткого периода не изменяет сывороточный профиль дигоксина у больных со слабо выраженной сердечной недостаточностью [15].

Применение в клинической практике

Нимесулид (Флолид) широко используется в лечении различных заболеваний, включая инфекцию верхних дыхательных путей, ЛОР-практику, дисменорею, стоматологию, урогенитальные заболевания, тромбофлебит, повреждение мягких тканей (спортивные травмы). Большинство из сообщений основано на кратковременном приеме препарата без сравнительных исследований с другими НПВП.

Однако проведены и контролируемые исследования. В работе [16] представлены данные, полученные в результате мультицентрового исследования, проведенного на 940 больных в возрасте 15-77 лет с различными оторинолорингологическими заболеваниями, которым нимесулид назначали в дозе 200 мг в сутки в течение 10 дней. Лишь 26 пациентов прекратили его прием из-за развития побочных реакций, в том числе 17 – из-за отрыжки, гастралгий, диспепсии. Ни в одном случае не было зарегистрировано тяжелых осложнений. В двойном слепом клиническом исследовании, проведенном Bianco S. с соавт. [17], показано, что нимесулид в терапевтической дозе в отличие от многих НПВП хорошо переносится больными, страдающими астмой, чувствительными к ацетилсалициловой кислоте.

Известно, что НПВП, как ингибиторы ЦОГ-2, применяются для уменьшения боли у женщин в период месячных. Нимесулид, как показали некоторые работы [18], не влияет на внутриматочное давление, направленность и скорость распространения маточной активности, что подтверждено с помощью микросенсоров. Тем не менее он значительно уменьшает боль через 30 минут после приема препарата. При дисменорее давление в период расслабления сохраняется лишь в дне матки. При приеме нимесулида наблюдаются безболезненные циклические сокращения. В двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании показано, что нимесулид снижает продукцию ПГF_2a в менструальной крови в 4 раза.

Показана эффективность нимесулида и при урогенитальных заболеваниях, в том числе воспалительного генеза – эпидидимите, цистите, уретрите, простатите, пиелонефрите [19]. 600 больных с мелкими спортивными травмами мягких тканей получали 300 мг/сут нимесулида в сравнении с 750 мг напроксена. Эффект оказался равным, в то же время при приеме нимесулида отмечено меньшее число побочных реакций [20].

Нимесулид в ревматологии

В мультицентровых исследованиях, включивших около 23 тысяч больных остеоартрозом, наблюдавшихся у врачей общей практики, нимесулид назначали от 100 до 400 мг в день в течение 5-21 дня. Снижение выраженности боли (по ВАШ) и скованности отмечено более чем в 80% случаев, а ответ, как очень хороший и хороший, расценен врачом и пациентом в 70% [21,22]. Имеются данные, подтверждающие протективное действие нимесулида на хрящ в результате подавления окислительного стресса [23]. Следует обратить внимание на то, что нимесулид используется в педиатрической практике. Показана эффективность нимесулида при лечении ювенильного ревматоидного артрита, реактивного артрита, системной красной волчанки и других заболеваний.

Нимесулид выпускается в таблетках по 100 мг, а также в виде суспензии, содержащей 50 мг в 5 мл (флакон содержит 60 мл). Колпачок-дозатор имеет несколько мерных насечек, что позволяет подобрать нужную дозу. Взрослым рекомендуется принимать в сутки 100-200 мг, максимум 400 мг; детям препарат назначается по 1,5 мг/кг 2-3 раза в день.

Результаты постмаркетинговых исследований свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Общее число побочных явлений составило 8,2%. В основном это были гастралгии (4,1%), тошнота, отрыжка (3,1%) и единичные случаи (0,1%) кожной сыпи, головной боли, головокружения [23].

Представленные данные свидетельствуют о том, что нимесулид (Флолид) обладает анальгетическим, противовоспалительным действием, хорошей переносимостью, что позволяет использовать его во всех возрастных группах по следующим показаниям: остеоартроз, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, спондилоартрит, псориатический артрит, бурсит/тендинит, боли у онкологических больных, послеоперационные боли, спортивные травмы, болезни уха, горла, носа, воспаление верхних дыхательных путей, стоматологические манипуляции, тромбофлебиты, гинекологические болезни.

Нимесулид, как селективный ингибитор ЦОГ-2, может использоваться для профилактики онкологических заболеваний. Японские исследователи показали это при экспериментальной карциноме молочной железы [24].

Источник