какие ингибиторы апф не вызывают кашель
Применение ингибиторов АПФ в клинической практике
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности (СН), дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гипертонической и диабетической нефропатии.
В настоящее время к ингибиторам АПФ относятся большое количество лекарственных средств, различающихся по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. В зависимости от характера группы, которая непосредственно связывается с активным центром АПФ, все ингибиторы АПФ делятся на три категории: сульфгидрильную (беназеприл, каптоприл), карбоксильную (цилазаприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл) и фосфонильную (фозиноприл). Большинство ингибиторов АПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты в печени или желудочно-кишечном тракте. Пролекарства более липофильны и после превращения в активные метаболиты лучше проникают в органы-мишени, однако у пациентов с заболеваниями и нарушениями функции печени наблюдается торможение активации ингибиторов АПФ при первом прохождении через нее, что необходимо учитывать при выборе препарата.
В основном ингибиторы АПФ и их метаболиты выводятся почками, а такие из них, как фозиноприл, трандолаприл и спираприл, — как с мочой, так и с желчью.
Капотен обладает небольшой продолжительностью действия, в связи с чем его необходимо назначать 3–4 раза в сутки, остальные ингибиторы АПФ характеризуются пролонгированным действием и их можно назначать 2 или 1 раз в сутки.
Все ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия — ингибированием АПФ что приводит к уменьшению образования ангиотензина II из ангиотензина I благодаря снижению его уровня в крови и тканях. При этом снижаются как секреция альдостерона и вазопрессина, так и активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют кининазу II, вследствие чего происходит торможение распада брадикини-
на — мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: оксида азота, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина.
Основные терапевтические эффекты ингибиторов АПФ следующие:
Исследования CONSENSUS и SOLVD продемонстрировали, что назначение эналаприла приводит к достоверному уменьшению смертности у пациентов с хронической СН, независимо от функционального класса. В исследовании CONSENSUS принимали участие пациенты с IV функциональным классом. Включение в стандартную схему терапии дигоксином и диуретиками эналаприла через 6 мес привело к значительному уменьшению смертности [7]. Результаты исследования SOLVD подтвердили благоприятное влияние эналаприла на выживаемость при хронической недостаточности кровообращения у больных II–III функционального класса [8]. В рамках исследования SOLVD также было доказано снижение смертности и прогрессирования СН у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с дисфункцией ЛЖ без клинических признаков СН. Улучшение выживаемости в ранние сроки после инфаркта миокарда (на 3–15-й день заболевания) было продемонстрировано в ходе исследования AIRE (терапия рамиприлом), в которое были включены пациенты с клиническими признаками СН, а также исследований SAVE (терапия капотеном) и TRACE (терапия трандолаприлом), проводившихся у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ.
Применение ингибиторов АПФ в группе больных высокого риска
Долгое время обсуждалась проблема целесообразности назначения ингибиторов АПФ пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями без СН. Окончательный ответ на этот вопрос дали исследования HOPE (терапия рамиприлом) и EUROPA (терапия периндоприлом), которые убедительно доказали пользу применения ингибиторов АПФ у пациентов с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза.
В исследовании HOPE [9] принимали участие пациенты старше 55 лет с различными формами атеросклероза (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом, имевшие, по крайней мере, еще один фактор риска. При этом клинические признаки СН или снижения фракции выброса ЛЖ отсутствовали. В течение 5 лет больным назначались рамиприл или плацебо. Лечение рамиприлом достоверно уменьшило риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта. Снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим, поэтому улучшение отдаленного исхода у пациентов с высоким риском развития ССО, по результатам этого исследования, нельзя объяснить только гипотензивным действием препарата.
Доказательства эффективности ингибиторов АПФ у больных стабильной ишемической болезнью сердца удалось получить в ходе исследования EUROPA, в которое были включены пациенты, страдавшие стабильной коронарной болезнью сердца без СН. В течение 4 лет им проводилось лечение периндоприлом или плацебо, которые добавлялись к стандартной схеме терапии. На фоне приема периндоприла снизились показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и число внезапных смертей [10].
Полученные результаты, возможно, связаны с наличием каких-то дополнительных эффектов, например с улучшением эндотелиальной функции, так как в настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается в качестве раннего фактора риска развития атеросклероза и атеротромбоза [10].
Таким образом, суммируя все вышесказанное, можно отметить, что ингибиторы АПФ представляют собой класс препаратов, которые хорошо переносятся пациентами, вызывают наименьшее количество побочных эффектов, метаболически нейтральны. Кроме того, их эффективность убедительно доказана благодаря огромному количеству крупных исследований, проводившихся среди больных с сердечно-сосудистой патологией.
Литература
Д. В. Небиеридзе, доктор медицинских наук, профессор
Ф. С. Папова, кандидат медицинских наук
ГНИЦПМ, Москва
Артериальная гипертензия: обзор препаратов
Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны
Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
РААС: основа основ
Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.
РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.
В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.
Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.
Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.
Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.
Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).
Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ
Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].
Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект
Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:
При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.
Показания и свойства
Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].
Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].
Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.
О чем предупредить клиента?
Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.
Ингибиторы АПФ: вспомним поименно
Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.
Переносимость иАПФ
Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.
О чем предупредить клиента?
Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II
Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].
Сартаны: механизм действия и эффект
Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.
Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.
За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.
Показания и свойства
Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].
Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:
Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.
Отдельные представители сартанов
Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:
Переносимость сартанов
БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.
О чем предупредить клиента?
В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Применение иАПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции
Аннотация
Более 20 лет назад J. Havelka с соавт. опубликовали первое сообщение о появлении сухого кашля у лиц, принимавших каптоприл. Однако потребовалось еще несколько лет, для того чтобы корректно доказать взаимосвязь между кашлем и применением ингибиторов АПФ (иАПФ). Параллельно с этим возникло несколько дополнительных вопросов: Насколько безопасным является применение иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями? Существуют ли у иАПФ другие НЛР, связанные с респираторной системой? Решение этих вопросов потребовало длительного времени и стало предметом целого ряда интересных исследований.
Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с результатами имеющихся исследований и обобщить имеющиеся данные в виде практических рекомендаций. Поиск информации проводился в базах данных PubMed и MdConsult (1980-2003), кроме того, в настоящем обзоре использованы данные о частоте нежелательных лекарственных реакций (НЛР) отдельных препаратов по материалам Physicians’ Desk Reference.
Ключевые слова
Для цитирования:
Архипов В.В. Применение иАПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции. Качественная Клиническая Практика. 2003;(2):101-107.
Более 20 лет назад J. Havelka с соавт. опубликовали первое сообщение о появлении сухого кашля у лиц, принимавших каптоприл [1]. Однако потребовалось еще несколько лет, для того чтобы корректно доказать взаимосвязь между кашлем и применением ингибиторов АПФ (иАПФ) [2]. Параллельно с этим возникло несколько дополнительных вопросов:
Решение этих вопросов потребовало длительного времени и стало предметом целого ряда интересных исследований. Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с результатами имеющихся исследований и обобщить имеющиеся данные в виде практических рекомендаций. Поиск информации проводился в базах данных PubMed и MdConsult (1980-2003), кроме того, в настоящем обзоре использованы данные о частоте нежелательных лекарственных реакций (НЛР) отдельных препаратов по материалам Physicians’ Desk Reference [3].
Кашель при применении иАПФ
Физиологические аспекты
Кашель является наиболее частой НЛР со стороны системы органов дыхания, возникающей при использовании иАПФ [3]. Эта НЛР была зарегистрирована при использовании всех препаратов данной группы.
Механизм развития кашля у лиц, принимающих иАПФ, еще полностью не установлен. Принято считать, что влияние иАПФ на бронхолегочную систему реализуется за счет накопления двух ключевых факторов: ангиотензина II и брадикинина. Ангиотензинконвертирующий фермент регулирует баланс между этими физиологически активными медиаторами: увеличивает концентрацию ангиотензина II и одновременно метаболизирует брадикинин, снижая его концентрацию.
Наличие ангиотензин-превращающего фермента в ткани легких было продемонстрировано в целом ряде исследований. Следует отметить, что у больных бронхиальной астмой (БА) уровень ангиотензинпревращающего фермента в дыхательных путях значительно ниже, чем у здоровых лиц. В том случае, если больной астмой получает лечение глюкокортикостероидами, это приводит к увеличению концентрации ангиотензин-превращающего фермента в дыхательных путях [4].
Большинство исследователей считают, что появление кашля при приеме иАПФ происходит благодаря накоплению в эпителии бронхов брадикинина [5, 6, 7]. У больных БА брадикинин может вызывать не только кашель, но и эпизоды бронхообструкции [8]. Кинины, в свою очередь, стимулируют избыточную продукцию простагландинов и тромбоксанов, которые также могут вызывать кашель, стимулируя центростремительные нервные волокна в дыхательных путях. Возможная роль тромбоксанов (продукты арахидоновой кислоты) изучалась в двойном слепом перекрестном исследовании у 9 больных, отмечавших кашель при приеме эналаприла. Назначение этим больным пикотамида (ингибитор тромбоксансинтетазы и антагонист тромбоксановых рецепторов) у 8 из 9 пациентов привело к исчезновению кашля уже спустя 72 ч [9]. Действие препарата продолжалось до 6 мес. Озагрель – ингибитор тробоксан A2 синтетазы также уменьшает кашель, вызванный ингибиторами АПФ [10].
Нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и сулиндак) уменьшают выраженность кашля, связанного с приемом иАПФ примерно в 50% случаев [11, 12].
Кроме того, наряду с кининами, ангиотензинконвертирующий фермент участвует в метаболизме субстанции Р. Таким образом, применение иАПФ создает условия для избыточного накопления субстанции Р в ткани легкого [13]. Баклофен – вещество со спазмолитическим действием, обладает способностью уменьшать синтез субстанции Р [14]. В одном открытом исследовании применение этого лекарственного средства (ЛС) у больных с кашлем на фоне приема иАПФ позволило уменьшить выраженность кашля, причем эффект препарата сохранялся от 25 до 74 дней после прекращения лечения [15].
Наконец, иАПФ увеличивают продукцию NO в дыхательных путях [16], что также может стимулировать кашлевой рефлекс и бронхоспазм [17]. Несмотря на эти данные, остается без ответа вопрос, почему кашель возникает не у всех больных, принимающих иАПФ. Индивидуальные различия в этом случае пытались объяснить генетическим полиморфизмом ферментов, превращающих ангиотензин I в ангиотензин II и рецепторов брадикинина. Однако найти адекватное объяснение пока не удается [18].
Клинические особенности кашля как НЛР при приеме иАПФ
Можно выделить несколько основных характеристик кашля, вызванного ингибиторами АПФ:
Сухой кашель отмечается у 5-39% больных, получающих иАПФ [5] (по другим данным, – до 20% [6]). Среди амбулаторных больных, принимающих иАПФ по поводу артериальной гипертензии, длительный сухой кашель встречается в 19% случаев (у аналогичных больных, не принимавших иАПФ, – только в 9% случаев) [5].
В крупных клинических исследованиях иАПФ частота этой НЛР у различных препаратов существенно отличалась. В целом, наиболее часто кашель возникает при использовании периндоприла и рамиприла, у других препаратов частота этой НЛР существенно ниже. Наименьшая частота кашля, как НЛР при приеме препарата, отмечалась в исследовании лизиноприла у больных ХСН – менее 1%. Вместе с тем, во всех этих исследованиях доля больных, у которых иАПФ были отменены из-за развития кашля, не превышала 1% (см. табл. 1).
Таблица 1. Частота кашля у больных, принимавших иАПФ [3]
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Частота возникновения кашля у больных, получавших иАПФ, существенно отличалась в зависимости от основного заболевания. Так, при исследовании эналаприла у больных с артериальной гипертензией (АГ) кашель отмечался почти в 2 раза реже, чем в другом исследовании у лиц, страдавших хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Однако, если при лечении артериальной гипертензии примерно 1/10 больных, отметивших появление кашля, была вынуждена прервать терапию эналаприлом, то у больных ХСН, несмотря на большую распространенность кашля, случаев отмены препарата из-за этой НЛР не было. При использовании лизиноприла частота появления кашля оказалась значительно выше у больных с АГ (3,5%) по сравнению с больными ХСН (>>1%) [22].
Исследование Ravid с соавт. [23] также выявило существенные различия в частоте развития кашля между пациентами, получающими иАПФ для лечения АГ (n = 164), и пациентов, получающих эти ЛС для терапии ХСН (n = 104). В ходе исследования кашель развивался у 23 больных АГ (14%) и у 27 больных ХСН (26%). Отменить иАПФ из-за выраженного кашля пришлось у 4,0% с АГ и у 18% с ХСН.
Достаточно трудно в каждом конкретном случае объективно высказаться о взаимосвязи между таким распространенным симптомом, как кашель, и приемом иАПФ. Например, среди больных, получавших периндоприл по поводу АГ (n=789), появление кашля отметили 12% пациентов, но лишь в 6% исследователи расценили связь этого симптома с приемом препарата как ‘возможную’ или ‘вероятную’ [22].
Лечебная тактика при возникновении у больного кашля
Существует несколько лечебных стратегий при возникновении у пациента кашля, обусловленного применением иАПФ. Все эти подходы поддерживаются современными консенсусами по терапии артериальной гипертензии и ХСН.
В 2001 г. исследователи из Samsung Medical Center (Южная Корея) опубликовали данные небольшого (n=19) плацебоконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о положительном влиянии препаратов железа на кашель, возникший вследствие приема ингибитором АПФ. Оказалось, что прием сульфата железа в суточной дозе 256 мг в течение 4 нед. уменьшает выраженность кашля, оцениваемую по специальному опроснику в баллах. В группе больных, получавших сульфат железа, выраженность кашля снизилась с 3,07±0,70 до 1,69±1,10 баллов (р Безопасность применения иАПФ у больных с БА и ХОБЛ
К сожалению, влияние иАПФ на функцию бронхолегочной системы у больных БА и ХОБЛ изучено недостаточно. Этот вопрос был объектом ограниченного количества небольших исследований (табл. 2) или описаний отдельных клинических случаев. При этом полученные данные часто являются уязвимыми, с точки зрения статистики и методологии, и приводят к противоречивым выводам.
Таблица 2. Исследования безопасности применения иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями
В ряде имеющихся исследований не было выявлено никаких НЛР иАПФ. Обычно это небольшие и краткосрочные исследования [28, 29].
В целом проблема выявления НЛР иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями представляется достаточно сложной:
В одном из более ранних исследований Sala с соавт. [28] не выявили изменений объема форсированного выдоха и бронхопровокационных тестов после 4 нед. применения каптоприла у 16 больных БА. В другом исследовании Schalekamp с соавт. [30] у больных ХОБЛ лечение каптоприлом в течение 60 дней также не привело к значимым изменениям показателей спирометрии. Это исследование также опиралось на ограниченное количество больных (19 больных) и было некорректно спланировано: у 9 пациентов исследовались эффекты только первой дозы препарата, в то время как у остальных 10 пациентов спирометрические данные оценивались после 60 дней лечения. В этом исследовании у каптоприла не было выявлено никаких НЛР, связанных с респираторной системой.
Одно из немногих двойных слепых исследований, посвященных этой теме, было выполнено Riska с соавт. [29] в 1987 г. Исследование не выявило никаких различий в данных спирометрии, полученных у больных БА после 8 нед. терапии каптоприлом и верапамилом. При этом больные в ходе исследования наряду с изучаемыми препаратами принимали глюкокортикостероиды и бронхолитики.
В другом двойном слепом исследовании Kaufman с соавт. [31] оценивали функцию легких у 21 пациента (14 больных БА и 7 больных аллергическим ринитом) до и после приема эналаприла и спираприла в течение 12 нед. Авторы не сообщили о существенном изменении спирометрических показателей или данных бронхопровокационных тестов. В этом исследовании также допускался прием противоастматических препаратов.
В очень небольшом (6 больных БА) исследовании Mue с соавт. [32] также не выявили изменений в данных спирометрии и сывороточном уровне субстанции Р при приеме эналаприла от 2 до 4 нед.
С другой стороны, большое популяционное исследование Lunde с соавт. [21], опирающееся на статистику ВОЗ и Шведского комитета по неблагоприятным лекарственным реакциям (с 1981 до 1991 г.), выявило большое количество НЛР иАПФ у больных с бронхообструктивными заболеваниями.
Данные этого исследования позволяют сделать вывод о том, что бронхообструкция при приеме иАПФ чаще возникает именно у больных БА. Так, из 36 НЛР в виде бронхоспазма и одышки, возникавших после приема иАПФ, которые были зафиксированы в Швеции за несколько лет, 12 отмечались у больных бронхиальной астмой [21]. С другой стороны, наличие у больного ХОБЛ, по-видимому, не влияло на риск возникновения подобных НЛР.
Из числа более крупных клинических исследований безопасности иАПФ у больных с бронхообструкцией следует упомянуть крупное когортное постмаркетинговое исследование (публикация Wood R. [33]), включающее 4646 больных. Оказалось, что у пациентов, получавших иАПФ, кашель отмечался значительно чаще, чем у больных, принимавших бензафибрат (12,3 vs 2,7% соответственно; p 1. Havelka J., Vetter H., Studer A. et al. Acute and chronic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril in severe hypertension. Am J Cardiol 1982; 49:1467–1474.
2. Coulter D.M., Edwards I.R. Cough associated with captopril and enalapril. BMJ 1987; 194:1521–1523.
3. Physicians’ Desk Reference. 2000 (54th edition)/www.pdr.net
4. Roisman G.L. et al. Decreased expression of angiotensin-converting enzyme in the airway epithelium of asthmatic subjects is associated with eosinophil inflammation. J Allergy Clin Immunol 1999;104:402-10.
5. Sebastian J.L., McKinney W.P., Kaufman J., Young M.J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest. 1991; 99: 36–39.
6. Israili Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med. 1992; 117: 234–242.
7. Simon S.R., Black H.R., Moser M., Berland W.E. Cough and ACE inhibitors. Arch Intern Med. 1992; 152: 1698–1700.
8. Simonsson B.G., Skoogh B-E., Bergh N.P., Andersson R., Svedmyr N. In vivo and in vitro effect of bradykinin on bronchial motor tone in normal subjects and patients with airways obstruction. Respiration 1973;30:378-88.
9. Malini P.L., Strocchi E., Zanardi M. et al. Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin-converting-enzyme inhibitor. Lancet 1997; 350:15.
10. Unemure K., Nakashima M., Saruta T. Thromboxane A2 synthetase inhibition suppresses cough induced by angiotensin converting enzyme inhibitors. Life Sci 1997; 60:1583–1588.
11. Fogari R., Zoppa A., Tettamanti F. et al. Effects of nifedipine and indomethacin on cough induced by angiotensin) converting enzyme inhibitors: a double-blind, randomized, cross-over study. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19:670–673.
12. Gilchrist N.L., Richards A.M., March M. et al. Effects of sulindac on angiotensin converting enzyme inhibitor-induced cough: randomized placebo-controlled double-blind cross-over study. J Human Hypertens 1989; 3:451–455.
13. Cascieri M.A., Bull H.G., Mumford R.A., Patchett A.A., Thornberry N.A., Liang T. Carboxyl-terminal tripeptidyl hydrolysis of substance P by purified rabbit lung angiotensin-converting enzyme and the potentiation of substance P activity in vivo by captopril and MK-422. Mol Pharmacol. 1984; 25: 287–293.
14. Ray N.J., Jones A.J., Keen P. et al. GABA-B receptor modulation of the release of substance P from capsaicin-sensitive neurones in the rat trachea in vitro. Br J Pharmacol 1991; 102:801–804.
15. Dicpinigaitis P.V. Use of baclofen to suppress cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann Pharmacother 1996; 30:1242–1245.
16. Linz W., Wohlfart P., Schoelkens B.A., Malinski T., Wiemer G. Interaction among ACE, kinins, and NO. Cardiovasc Res. 1999; 43: 549–561.
17. Silkoff P.E., Robbins R.A., Gaston B., Lundberg J.O., Townley R.G. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 438–448.
18. Zee R.Y., Rao V.S., Paster R.Z. et al. Three candidate genes and angiotensin-converting enzyme inhibitor-related cough. A pharmacogenetic approach. Hypertension 1998; 31:925.
19. Woo K.S., Nicholls M.G. High prevalence of persistent cough with angiotensin converting enzyme inhibitors in Chinese. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:141.
20. Yeo W.W., Chadwick I.G., Kraskiewicz M. et al. Resolution of ACE inhibitor cough: Changes in subjective cough and responses to inhaled capsaicin, intradermal bradykinin and substance-P. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:423.
21. Lunde H., Hedner T., Samuelsson O. et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme. Br Med J 1994; 308:18.
22. Mosby’s Drug Consult/www.mdconsult.com
23. Ravid D., Lishner M., Lang R. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: a prospective evaluation in hypertension and congestive heart failure. J Clin Pharmacol 1994; 34:1116–1120.
24. Lee S.C., Park S.W., Kim D.K., Lee S.H., Hong K.P. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors. Hypertension. 2001; 38: 166–170.
25. Zhang Y., Crichton R.R., Boelaert J.R., Jorens P.G., Herman A.G., Ward R.J., Lallemand F., de Witte P. Decreased release of nitric oxide by alveolar macrophages after in vivo loading of rats with either iron or ethanol. Biochem Pharmacol. 1998; 55: 21–25.
26. Popa V. Captopril-related (and induced?) asthma. Am Rev Respir Dis 1987; 136:999–1000.
27. Lindgren B.R., Rosenqvist U., Ekstrom T. et al. Increased bronchial reactivity and potentiated skin responses in hypertensive subjects suffering from coughs during ACE-inhibitor therapy. Chest, 1989; Vol 95: 1225-1230.
28. Sala H., Abad J., Juanmiquel L. et al. Captopril and bronchial reactivity. Postgrad Med J 1986; 62:76–77.
29. Riska H., Senius-Aarniala B., Sovijarvi A.R.A. Comparison of the effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker on blood pressure and respiratory function in patients with hypertension and asthma. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10(suppl 10):S79–S81.
30. Schalekamp M., Dietze G., Bertoli L. et al. Influence of ACE inhibition on pulmonary haemoydynamics and function in patients in whom в-blockers are contraindicated. Postgrad Med J 1986; 62:47–51.
32. Mue S., Tamura G., Yamauchi K. et al. Bronchial responses to enalapril in asthmatic, hypertensive patients. Clin Ther 1990; 12:335–343.
33. Wood R. Bronchospasm and cough as adverse reactions to ACE-inhibitors captopril, enalapril and lisinopril: a controlled retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol 1995; 39:265–270.