Что будет если резко отменить дексаметазон при ковиде
Что будет если резко отменить дексаметазон при ковиде
Действующие клинические рекомендации предполагают применение у пациентов с COVID-19 тяжелого течения ГКС в дозе, эквивалентной 6 мг дексаметазона в течение 10 дней (прекращая применение препаратов при выписке).
Коллеги из University College Hospital г. Лондон опубликовали результаты когортного исследования, проследившего повторные обращения и/или повторные госпитализации в течение 10 дней после выписки пациентов с COVID-19. В качестве предикторов повторного обращения оценивался целый ряд клинических, демографических факторов, а также особенности проводимой терапии.
Всего в исследование было включено 196 пациентов, из них в период первой госпитализации 15,3% имели потребность в ИВЛ, а 63,3% получали терапию ГКС. Медиана длительности госпитализации составила 4 дня, медиана длительности приема ГКС составила 5 дней. На момент выписки все пациенты имели приемлемый для дальнейшего амбулаторного долечивания уровень SpO2 ≥92%. 5,1% продолжали принимать ГКС после выписки.
В течение ближайшего времени после выписки 13.3% пациентов вновь обратились в клинику, 10.2% были повторно госпитализированы. Медиана времени до повторного обращения составила 3 дня. Уровень СРБ при повторном обращении был в среднем вдвое выше, чем при выписке, потребность в назначении ГКС и оксигенотерапии составила 85%, потребность в респираторной поддержке – 30%. У тех пациентов, которые были вновь госпитализированы, длительность терапии ГКС была короче (медиана 2 дня), чем у тех пациентов, которые повторно не госпитализировались (медиана 5 дней). При квартильном анализе зависимости между длительностью приема ГКС и вероятностью регоспитализации, наиболее высокий риск повторный госпитализации (25%) был в первом квартиле (длительность терапии ГКС 1-3 дня). По данным логистической регрессии, каждый дополнительный день терапии ГКС достоверно снижал риск повторной госпитализации на 23% (ОШ 0.77, 95% ДИ 0.61–0.92, p = 0.012).
Т.о., данные указывают на целесообразность более длительного приема ГКС, в том числе, некоторое время после выписки, что может снизить нарастание воспалительного ответа и потребность в повторной госпитализации. В этом случае необходим удаленный контроль за пациентом.
Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для оценки оптимального режима терапии ГКС на амбулаторном этапе после выписки.
Что будет если резко отменить дексаметазон при ковиде
Форма выпуска Ампулы для инъекций
ATC категория Глюкокортикоидные средства (ГКС)
ATC подкатегория ГКС для инъекций
Торговое название Дексаметазон
Международное название препарата Дексаметазон (Dexamethasone)
Наименование препарата Дексаметазон, 8 мг / 2 мл, раствор для инъекций (далее именуемый “Дексаметазон” в листке-вкладыше).
Дексаметазон принадлежит к группе препаратов, именуемого кортикостероидами. Кортикостероиды – гормоны, которые вырабатываются в организме, которые помогают сохранить здоровье и хорошее самочувствие. Применение дополнительного количества кортикостероидов, таких как Дексаметазон — эффективный способ лечения различных заболеваний, включая воспаление. Дексаметазон устраняет воспаление, которое, в противном случае, могло бы ухудшить состояние Вашего организма.
Вы должны принимать это лекарство регулярно, чтобы получить максимальный эффект от его приема.
Дексаметазон рекомендуется применять для:
Не следует принимать Дексаметазон:
Если к Вам относится что-либо из вышеперечисленного, проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем использовать Дексаметазон.
Проконсультируйтесь с Вашим врачом, если:
У Вас когда-либо была тяжелая депрессия или маниакальная депрессия (биполярное расстройство).
Это также включает депрессию, которая наблюдалась до приема кортикостероидных лекарств, таких как дексаметазон.
Психические расстройства, наблюдаемые при использовании Дексаметазона
Психические расстройства наблюдаются при использовании кортикостероидов, таких как Дексаметазон (см. Возможные побочные эффекты).
Обратитесь к врачу, если Вы (или тот, кто принимает лекарство) испытываете психические расстройства. Это особенно важно, если Вы находитесь в депрессии или у Вас появятся суицидальные мысли.
В редких случаях психические расстройства наблюдаются даже при снижении дозы или прекращении приема препарата.
Проконсультируйтесь с Вашим врачом, прежде чем использовать Дексаметазон, если:
Если у Вас есть сомнения, если что-либо из вышеуказанного относится к Вам, поговорите с Вашим врачом или фармацевтом перед использованием Дексаметазона.
Важная информация при применении данного типа лекарственных препаратов
Если у Вас развивается инфекция, когда Вы принимаете данный лекарственный препарат, следует обратиться к врачу. Пожалуйста, сообщите врачу, стоматологу или специалисту, который проводит Ваше лечение, что Вы в данный момент принимаете кортикостероиды или принимали их в недавнем прошлом.
Не используйте Дексаметазон для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС, серьезное заболевание легких), если у Вас было диагностировано это состояние более 2 недель назад.
Дексаметазон и вирусные инфекции
При приеме данного препарата следует избегать контакта с людьми болеющими ветряной оспой, опоясывающим лишаем или корью, особенно если Вы никогда не болели данными заболеваниями, потому что потребуется специализированное лечение, если Вы заболеете или если Вы считаете, что у Вас есть риск развиться какого-либо из этих заболеваний, Вам следует немедленно обратиться к врачу. Вы также должны сообщить своему врачу, если Вы когда-либо болели корью или ветряной оспой, и если Вы прививались от этих инфекционных заболеваний в прошлом. Пожалуйста, обратитесь к врачу или специалисту, который проводит Ваше лечение, в стационаре если:
Если что-либо из вышеуказанного относится к Вам, обратитесь к врачу или лечащему специалисту, даже если Вы прекратили прием препарата.
Если препарат используется в детском возрасте, важно, чтобы врач регулярно контролировал рост и развитие ребенка. Дексаметазон не следует эмпирически назначать недоношенным детям при заболеваниях дыхательных путей.
Проконсультируйтесь с Вашим врачом, если у Вас наблюдается:
Симптомы синдрома лизиса новообразования, такие как мышечные спазмы, мышечная слабость, беспокойство, потеря или нарушение зрения и одышка, в случае наличия новообразования кроветворных органов.
Другие лекарственные препараты и Дексаметазон
Другие лекарственные препараты и Дексаметазон могут взаимодействовать друг с другом,
В особенности:
Если Вы беременны или, думаете, что можете быть беременны или при планировании беременности, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом перед тем, как принимать Дексаметазон.
Важная информация об ингредиентах, входящих в состав Дексаметазона
Дексаметазон не влияет на способность управления автомобилем и пользования механизмами.
Дексаметазон следует принимать в точности так, как предписано врачом.
Препарат вводят внутримышечно или подкожно. Возможно также внутривенное введение. Доза зависит от тяжести заболевания и состояния больного.
Доза для взрослых обычно составляет 0.5 – 24 мг в сутки, и для детей 0.2-0.4 мг / кг в сутки. Ваш лечащий врач может подобрать оптимальную для Вас дозу.
Если Вы приняли больше Дексаметазона, чем Вам рекомендовано
Если Вы думаете, что приняли больше Дексаметазона, чем рекомендовано, немедленно сообщите Вашему лечащему врачу. В случае передозировки Вы можете почувствовать следующие симптомы:
Если Вы прекращаете прием Дексаметазона
Резкое прекращение приема Дексаметазон опасно. Если Вы планируете завершить курс лечения, следуйте рекомендации лечащего врача. Ваш врач определяет как снижать дозу препарата, причем следует ее уменьшать постепенно до полной отмены препарата.
Если Вы резко прекращаете прием препарата, Ваше состояние может ухудшиться.
У Вас может развиться «синдром отмены». Симптомы: головная боль, проблемы со зрением (включая боль или отечность глаз), тошнота или рвота, лихорадка, боли в мышцах и суставах, отечность в носу, снижение веса, зуд кожи и конъюнктивит.
Если у Вас возникнут какие-либо дополнительные вопросы по применению препарата, следует обратиться к лечащему врачу или фармацевту.
Как и другие лекарственные препараты, Дексаметазон может вызывать побочные эффекты, хотя они и не появляются у каждого.
Дексаметазон может вызвать побочные эффекты, когда Вы прекращаете использовать его (см. “Как принимать Дексаметазон”).
Серьезные побочные эффекты: следует немедленно обратиться к врачу:
Кортикостероиды, включая Дексаметазон, могут вызывать серьезные психические расстройства. Они могут встречаться как у взрослых, так и у детей.
Могут встречаться у 5 из 100, принимающих Дексаметазон.
Если у Вас наблюдается данные расстройства, следует немедленно обратиться к врачу.
Если у Вас аллергия к Дексаметазону, немедленно обратитесь к врачу.
Аллергические реакции включают:
Если у Вас возникают любые из следующих побочных эффектов, немедленно обратитесь к врачу:
Неизвестно: частота не может быть оценена по имеющимся данным; расстройства зрения, потеря зрения.
Отчетность о побочных эффектах:
Если Вы отметили какие-либо побочные эффекты, сообщите об этом своему лечащему врачу, провизору или фармацевту, в том числе и о побочных эффектах, не перечисленных в этом листке-вкладыше. Так же Вы можете сообщить о побочных эффектах компании ООО «Арпимед», перейдя на сайт www.arpimed.com и заполнить соответствующую форму «Сообщить о побочном действии или неэффективности лекарства» и в Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э.Габриеляна, перейдя на сайт www.pharm.am в раздел “Сообщить о побочном эффекте лекарства” и заполнить форму “Карта сообщений о побочном действии лекарства”. Телефон горячей линии научного центра: +37410237665; +37498773368.
Не следует спускать лекарство в сточные воды или в канализацию. Спросите у фармацевта, как распорядиться с препаратом, который Вам больше не понадобится. Эти меры направлены на защиту окружающей среды.
Что содержит 1 мл Дексаметазона:
Активное вещество: дексаметазон натрия фосфат эквивалентный 4 мг дексаметазон фосфата.
Другие компоненты: метилпарабен, пропилпарабен, динатрия эдетат, натрия цитрат, лимонная кислота, вода для инъекций.
Как выглядит Дексаметазон и содержимое упаковки:
Прозрачная, бесцветная жидкость.
По 2 мл ампулы, по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке. По 2 контурные ячейковые упаковки (10 ампул) вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.
Кортикостероиды при ковиде
Влияние COVID-19 на иммунную систему
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.
Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций
Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием. Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой. Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии. Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях.
Дексаметозон при ковиде
Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2
Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных.
Хорошо или плохо?
Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.
Кортикостероиды отличные от дексаметозона
Побочные эффекты дексаметозона
Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами
Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.
Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.
Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.
Дексаметозон при беременности
Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.
Дексаметозон у детей
Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).
Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона
Расширенный курс кортикостероидов
В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.
Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.
Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния
Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в ка
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].
| Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее |
Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.
Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2].
Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены
Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).
Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.
Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.
Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7]. Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.
Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина
(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться [4].
Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.
Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].
Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется [13].
Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.
Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.
К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки [15]. Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.
При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.
Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.
Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.
Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.
Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.
Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина [10] может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения [16].
Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания [17]. Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.
Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.
Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.