какие ингаляторы лучше при хобл

Сравнительная эффективность использования различных моделей небулайзеров при обострении хронической обструктивной болезни легких

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Цель исследования: определить роль модели небулайзера в обеспечении эффективности и безопасности доставки лекарственного средства на примере комбинированного лекарственного препарата ипратропия бромид + фенотерол у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Материал и методы: обследовано 16 больных в возрасте 56,31±8,19 года с ХОБЛ в фазе обострения. В первый день 1-й группе (8 человек) проводилась ингаляция через небулайзер OMRON С24, 2-й группе (8 человек) — через небулайзер со сходными техническими характеристиками. На следующий день 1-я группа получала ингаляцию через другой компрессорный небулайзер, 2-я группа — через небулайзер OMRON С24. Оценивались длительность ингаляции, величина остаточного объема лекарственного препарата в камере небулайзера, субъективные ощущения. Через 10 мин и через 3 ч после ингаляции у пациентов осуществлялся забор венозной крови для последующего фармакокинетического исследования. Через 1 ч после исследования повторно проводилась спирометрия.
Результаты исследования: длительность ингаляции у пациентов при использовании небулайзера OMRON С24 составила в среднем 9,29 мин, остаточный объем — 0,56 мл. При использовании небулайзера со сходными техническими данными — 11,58 мин и 0,72 мл соответственно. У пациентов, использовавших небулайзер OMRON C24, отмечалась тенденция к увеличению спирометрических показателей. По результатам исследования содержание фенотерола в плазме крови через 10 мин после ингаляции через небулайзер OMRON С24 было обнаружено у 3 пациентов (11±1,73 нг/мл) и у 1 пациента после ингаляции через небулайзер со сходными техническими параметрами (12 нг/мл). В плазме крови, полученной через 3 ч после окончания ингаляции, фенотерол определялся у 1 пациента, использовавшего небулайзер OMRON С24 (8 нг/мл), и у 3 пациентов, использовавших другой небулайзер (10±2,64 нг/мл). Можно предположить, что доза фенотерола через небулайзер OMRON C 24 практически полностью попала в легкие, а не всосалась через желудочно-кишечный тракт.
Заключение: марка используемого небулайзера оказывает влияние на изменение спирометрических показателей, субъективные ощущения пациента и показатели жизненно важных функций.

Ключевые слова: небулайзер, ХОБЛ, обострение, фенотерол, фармакокинетика, спирометрия, остаточный объем.

Для цитирования: Кузубова Н.А., Склярова Д.Б. Сравнительная эффективность использования различных моделей небулайзеров при обострении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(2(I)):13-17.

1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
2 Vvedenskaya City Clinical Hospital, St. Petersburg

Aim: to determine the role of the nebuliser model in the efficacy and safety of drug delivery using the example of the combined drug ipratropium bromide + fenoterol in patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Patients and Methods: 16 patients at the age of 56.31±8.19 years with COPD in the acute phase were examined. On the first day the 1st group (8 people) was inhaled through OMRON C24 nebuliser, while the 2nd group (8 people) was inhaled through a nebuliser with similar technical characteristics. The next day the 1st group received inhalation through another compressor nebuliser, the 2nd group received inhalation through OMRON C24 nebuliser. The duration of inhalation, the size of the residual drug volume in the nebulizer chamber and subjective feelings were assessed. After 10 min and 3 h after inhalation, the patients were taken venous blood for further pharmacokinetic examination. Spirometry was performed repeatedly 1 h after the study.
Results: inhalation duration in patients using OMRON C24 nebuliser averaged 9.29 min, residual volume — 0.56 ml. When using the nebulizer with similar technical data — 11.58 min and 0.72 ml, respectively. Patients, using OMRON C24 nebuliser, had a tendency to increase spirometric indicators. According to the results of the study, the content of fenoterol in blood plasma was found in 3 patients (11±1.73 ng/ml) after inhalation through OMRON C24 nebuliser and in 1 patient after inhalation through nebuliser with similar technical parameters (12 ng/ml).
In plasma obtained 3 hours after inhalation, fenoterol was determined in 1 patient using OMRON C24 nebulizer (8 ng/ml) and in 3 patients using another nebulizer (10±2.64 ng/ml). It can be assumed that the dose of fenoterol through the OMRON C 24 nebuliser was almost completely absorbed into the lungs and not sucked through the gastrointestinal tract.
Conclusion: the brand of nebulizer used influences the change of spirometric parameters, subjective sensations of the patient and parameters of vital functions.

Keywords: nebuliser, COPD, exacerbation, fenoterol, pharmacokinetics, spirometry, residual volume.
For citation: Kuzubova N.A., Sklyarov D.B. Comparative efficacy of different nebuliser models in acute chronic obstructive pulmonary disease. RMJ. Medical Review. 2019;2(I):13–17.

В статье представлены результаты исследования, посвященного оценке сравнительной эффективности использования различных моделей небулайзеров при обострении хронической обструктивной болезни легких.

Материал и методы

Было обследовано 16 больных в возрасте 56,31±8,19 года с ХОБЛ по классификации GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) II и III, группа D, смешанный фенотип: эмфизематозно-бронхитический в фазе обострения, госпитализированных в пульмонологический стационар [7].
В исследование не включались пациенты старше 65 лет, с непереносимостью компонентов назначенной терапии, бронхиальной астмой, легким обострением ХОБЛ, клинически значимой сердечно-сосудистой патологией, рецидивирующим кровохарканьем и легочным кровотечением, лихорадкой неясного генеза, инфекционными заболеваниями. Все пациенты подписали информированное согласие.
Базисная терапия проводилась согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХОБЛ [14]. В связи с обострением ХОБЛ пациенты получали антибактериальную терапию (цефотаксим 2,0), инфузионную терапию аминофиллином (2,4% 5,0), отхаркивающие препараты (бромгексин 8 мг, экстракт травы алтея лекарственного 50 мг).

Всем пациентам была проведена спирометрия на аппарате Schiller Spirovit SP-1 с оценкой объема форсированного выдоха (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ). Тяжесть одышки определялась по шкале модифицированного опросника Британского медицинского исследовательского совета (Modified Medical Research Counsil questionnaire, mMRC). Оценка субъективных ощущений пациента включала в себя определение выраженности одышки, чувства заложенности в грудной клетке, наличия кашля и мокроты в баллах от 1 до 5 (CAT-тест). Проводилось измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). Далее больные были разделены на две группы по 8 человек. В 1-й день пациентам группы 1 проводили ингаляцию комбинированным препаратом ипратропия бромид + фенотерол в дозировке 20 капель на 2,0 мл физиологического раствора через небулайзер OMRON C24 (Япония). Пациентам группы 2 проводили ингаляцию данным препаратом в такой же концентрации через другой компрессорный небулайзер со схожими заявленными характеристиками. Во 2-й день пациентам группы 1 проводили ингаляцию данным препаратом ипратропия бромид + фенотерол в той же дозировке через другой компрессорный небулайзер, пациентам группы 2 — через небулайзер OMRON C24.
Пациенты из групп 1 и 2 достоверно не различались по возрасту, полу, продолжительности заболевания, среднему количеству обострений в год и стажу курения (табл. 1). Все пациенты предъявляли жалобы на одышку, возникающую преимущественно при физических нагрузках. Спирометрические показатели также были сопоставимы в группах. По выраженности бронхообструкции 62,5% обследованных пациентов (n=10) имели нарушения средней степени тяжести, 37,5% (n=6) — тяжелой степени. Средние величины показателей представлены в таблице 2.


В обеих группах в 1-й и 2-й день исследования после проведения небулайзерной терапии оценивали длительность ингаляции, количество остаточного объема лекарственного препарата в камере небулайзера после ингаляции, субъективные ощущения больного, измеряли АД и ЧСС. Двукратно осуществлялся забор крови из вены в асептических условиях с помощью вакуумной системы в объеме не менее 2 мл, с последующим центрифугированием для анализа его на концентрацию фенотерола (через 10 мин и через 3 ч после окончания ингаляции). После центрифугирования плазма крови была заморожена при температуре —40 °C для дальнейшего исследования. Через 1 ч после ингаляции проводилось спирометрическое исследование с оценкой ОФВ1, ФЖЕЛ, ЖЕЛ, индекса Тиффно.
Определение концентрации фенотерола в плазме крови осуществляли методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии с помощью жидкостного хроматографа Dionex UltiMate 3000 (США) c диодноматричным детектором DAD-3000 (RS) и гибридным тройным квадрупольным масс-анализатором 3200 QTrap (Канада) с программным обеспечением Analyst 1.5.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа Statistica for Windows V.7.0. Определение числовых характеристик переменных с вычислением средней арифметической и средней квадратической ошибки было проведено с помощью описательной статистики.

Результаты и обсуждение

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ингаляционным глюкокортикостероидом при ХОБЛ

Пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением хронической обструктивной болезнилегких (ХОБЛ) и высоким риском обострений,не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации сингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС), рекомендуется тройная терапия длительно действующим антихолинергическим препаратом (ДДАХ), длительно действующим b2-агонистом (ДДБА) и ИГКС. В рандомизированных клинических исследованиях тройная терапия вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Приведены результаты нескольких крупных контролируемых исследований (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE), в которых были установлены эффективность и безопасность фиксированного комбинированного препарата, содержащего экстра мелкодисперсный беклометазона дипропионат, формотерола фумарат и гликопиррония бромид у больных ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1], причем в ближайшие десятилетия ожидается дальнейший рост распространенности этого заболевания за счет продолжающегося воздействия факторов риска и постарения населения [2]. По данным программы Burden of Obstructive Lung Diseases (BOLD) и других крупных эпидемиологических исследований, расчетное число случаев ХОБЛ в мире в 2010 году составило 384 млн, а распространенность – 11,7% [3]. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 3 млн человек [4], а по прогнозу ВОЗ к 2030 году этот показатель может увеличиться до 4,5 млн человек [5]. В странах Европейского Союза и США прямые затраты системы здравоохранения, связанные с ХОБЛ, достигают 39 млрд евро и 32 млрд долларов, соответственно [6,7]. Основной причиной экономического бремени ХОБЛ являются обострения заболевания, доля которых в структуре общих затрат достигает 40-75% [8,9].

Обострения ХОБЛ

Обострение ХОБЛ характеризуется острым ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных колебаний и приводит к изменению проводимой терапии [10,11]. Выделяют легкие (могут быть купированы самим пациентом с помощью короткодействующих бронходилататоров), средне-тяжелые (необходимо лечение короткодействующими бронходилататорами и антибиотиками и/или пероральными глюкокортикостероидами) и тяжелые (требуется госпитализация или обращение за неот ложной помощью) обострения. Следует отметить, что существующие критерии диагностики обострения ХОБЛ неспецифичны, поэтому некоторые авторы, помимо нарастания одышки (на 5 и более по визуальной аналоговой шкале от 0 до 10), предлагают учитывать дополнительные признаки, такие как снижение сатурации кислородом по крайней мере на 4% по сравнению с исходной, повышение числа нейтрофилов (≥9000 в мм3) или эозинофилов (≥2%) в крови и концентрации С-реактивного белка (≥3 мг/л) при отсутствии признаков пневмонии или отека легких на рентгенограммах грудной клетки [12]. Частота и тяжесть обострений увеличиваются по мере прогрессирования ХОБЛ. Например, в проспективном исследовании ECLIPSE (n=2138) по крайней мере два средне-тяжелых или тяжелых обострения в течение первого года наблюдения отмечались у 22%, 33% и 47% пациентов со 2, 3 и 4 стадиями ХОБЛ, соответственно [13]. Самым надежным предиктором обострений была их частота в анамнезе.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что эозинофилия крови может ассоциироваться с увеличением риска обострений ХОБЛ и позволяет предсказать эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в их профилактике. Например, в датском исследовании более чем у 7000 пациентов с ХОБЛ увеличение числа эозинофилов в крови сопровождалось почти двукратным повышением риска тяжелых обострений заболевания [14]. При анализе post hoc результатов клинических исследований было показано, что более высокое число эозинофилов в крови сочеталось с увеличением частоты обострений у больных ХОБЛ, получавших длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), а эффективность комбинированной терапии ДДБА/ИГКС была выше у пациентов с эозинофилией крови [15,16]. В то же время в когортном исследовании SPIROMICS ассоциация между эозинофилией крови и частотой или тяжестью обострений ХОБЛ отсутствовала, однако эозинофилия мокроты позволяла выделить пациентов с более тяжелым течением заболевания, частыми обострениями и более выраженной эмфиземой [17]. S. Cheng провел мета-анализ 5 исследований в целом у 12496 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ, у 60% из которых число эозинофилов в крови составляло ≥2% [18]. У пациентов с эозинофилией крови лечение ИГКС привело к снижению частоты обострений ХОБЛ на 17% (р=0,03), но ассоциировалось с двукратным увеличением риска пневмонии. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эозинофилия крови является перспективным биомаркером у больных ХОБЛ, хотя ее роль как предиктора ответа на ИГКС необходимо подтвердить в проспективных клинических исследованиях [19].

Повторные обострения ХОБЛ приводят к ухудшению показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, снижению качества жизни больных и увеличению смертности, поэтому профилактика обострений является одной из основных целей лечения [20].

Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что какие-либо лекарственные средства позволяют замедлить прогрессирующее снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или снижают смертность больных ХОБЛ, однако медикаментозная терапия уменьшает симптомы заболевания, снижает частоту и тяжесть обострений, улучшает толерантность к физи чес кой нагрузке и качество жизни [10,11]. Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронходилататоры, в том числе ДДБА и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ). ИГКС при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительно действующими бронхолитиками. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфоди эс те разу-4 и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии). Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). ДДАХ также оказывают действие в течение около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).

В настоящее время широко используются ком би ни рованные ингаляционные препараты, в состав которых входят ДДБА/ИГКС или ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Разработаны также тройные комбинированные препараты, содержащие ДДБА/ДДАХ/ИГКС, в том числе беклометазона дипропионат/формотерол/гликопир роний и вилантерол/флутиказона фуроат/умеклидиний (в Российской Федерации они пока не зарегистрированы). В состав первого, как и фиксированной ком би нации беклометазона дипропионата и формотерола, входит экстра мелко дис персный беклометазона дипропионат (средний аэродинамический диаметр частиц 1,1 мкм). Основные преимущества ингаляции частиц лекарственного вещества малого размера – увеличение их отложения в легких (30-35% против 10-20% при применении стандартных ингаляторов) и уменьшение депозиции в ротоглотке. Доза экстрамелкодисперсного ИГКС в составе препарата (100 мкг) в 2,5 раза ниже стандартной дозы в неэкстрамелкодисперсных препаратах (250 мкг). Результаты ряда исследований у пациентов с бронхиальной астмой подтверждают, что применение экстрамелкодисперсных аэрозолей позволяет улучшить доставку препарата в малые дыхательные пути и повысить эффективность лечения, а также снизить суточную дозу ИГКС [21,22].

ТАБЛИЦА 1. Препараты, которые применяют для лечения ХОБЛ

Группы	Препараты
Короткодействующие	Сальбутамол
β2-агонисты	Фенотерол
Длительно действующие	Вилантерол
β2-агонисты (ДДБА)	Индакатерол
Салметерол
Олодатерол
Формотерол
Короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ)	Ипратропий
Длительно действующие	Аклидиний
антихолинергические препараты	Гликопирроний
Умеклидиний
Ингаляционные	Беклометазона дипропионат
глюкокортикостероиды (ИГКС)	Будесонид
Мометазон
Флутиказона пропионат
Флутиказона фуроат
Циклесонид
Фиксированные комбинации	Гликопирроний/индакатерол
ДДАХ/ДДБА	Тиотропий/олодатерол
Умеклидиний/вилантерол
Аклидиния бромид/формотерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона
ИГКС/ДДБА	дипропионат/формотерол
Будесонид/формотерол
Флутиказона пропионат/
салметерол
Флутиказона пропионат/ вилантерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона дипропионат/
ИГКС/ДДБА/ДДАХ	формотерол/гликопирроний
Вилантерол/флутиказона
фуроат/умеклидиний
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4	Рофлумиласт
Другие	Теофиллин

Лечение стабильной ХОБЛ обычно начинают с монотерапии бронходилататором длительного действия (ДДАХ или ДДБА). В двух прямых сравнительных исследованиях ДДАХ превосходил ДДАБ по эффективности в профилактике обострений ХОБЛ [23,24], поэтому в рекомендациях GOLD 2019 года у пациентов с высоким риском обострений (группа С) предпочтение отдается препаратам первой группы [10]. При наличии выраженных симптомов и повторных обострений (по крайней мере 2 среднетяжелых обострения в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) (группа D) возможна стартовая комбинированная терапия ДДАХ/ДДБА [10]. У пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с бронхиальной астмой, обоснована комбинированная терапия ДДБА/ИГКС. Доводом в пользу применения ИГКС в составе двойной терапии может также служить высокое число эозинофилов крови. При недостаточной эффективности ДДБА/ ДДАХ или ДДБА/ИГКС рекомендуется тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ИГКС, которая может проводиться с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС или фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Как указано выше, разработаны также фиксированные комбинация всех трех препаратов.

Эффективность и безопасность тройной комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ

В последние годы опубликованы результаты крупных контролируемых клинических исследований, которые подтвердили преимущества тройной комбинированной терапии экстрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом/гликопиррония бро мидом (БДП/ФФ/ГБ) перед другими схемами лечения у пациентов с ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.

TRILOGY. Целью двойного слепого, рандомизированного контролируемого исследования TRILOGY было сравнение эффективности и безопасности фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ и фиксированной комбинации БДП/ФФ у 1368 пациентов с ХОБЛ, у которых отмечались тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора Рис. 1. Динамика ОФВ1 и частоты обострений при лечении БДП/ФФ/ГБ и БДП/ФФ в исследовании TRILOGY (*p

Переносимость двух схем терапии была сопоставимой, а частота пневмонии была низкой (3%) и не отличалась между двумя группами. Таким образом, у больных с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения и высоким риском обострений комбинированная терапия БДП/ФФ/ГБ достоверно превосходила терапию БДП/ФФ по бронходилатирующему действию, влиянию на качество жизни и эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений и не отличалась по безопасности. Резуль таты исследования TRILOGY обосновывают присоединение ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА в случае недостаточной эффективности последней.

TRINITY. В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании TRINITY были сопоставлены эффективность и безопасность фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ, монотерапии длительно действующим ДДАХ тиотропием и комбинации БДП/ФФ с тиотропием у 2691 пациента с ХОБЛ [26]. В исследование включали пациентов с выраженными бронхиальной обструкцией (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора Рис. 2. Динамика частоты обострений ХОБЛ и ОФВ1 при лечении фиксированной и“ свободной” комбинацией БДП/ФФ/ГБ и монотерапии тиотропием в исследовании TRINITY. *p

При лечении фиксированной комбинацией БДП/ ФФ/ГБ через 52 недели было выявлено достоверное увеличение ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в среднем на 0,061 л по сравнению с монотерапией тиотропием (p Рис. 3. Динамика частоты обострений и ОФВ1 при лечении БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ в исследовании TRIBUTE *p

Частота нежелательных явлений (в основном легких или средне-тяжелых) была сопоставимой в трех группах. Как и в исследовании TRILOGY, пневмония на фоне тройной терапии развивалась редко (2%), а частота ее была сопоставимой с таковой в группах сравнения (1-2%).

Таким образом, результаты исследования TRINITY показали, что тройная комбинация двух бронходилататоров и ИГКС имеет достоверные преимущества перед монотерапией ДДАХ по эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, бронходилатирующей активности и влиянию на качество жизни. Более значительного преимущества тройной терапии по эффективности в профилактике обострений можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Кроме того, полученные данные свидетельствовали о том, что переход с монотерапии тиотропием на комбинацию трех препаратов не приводит к ухудшению безопасности лечения, в частности увеличению риска развития пневмонии.

TRIBUTE. В двойном слепом, рандомизированном исследовании TRIBUTE были сопоставлены эффективность и безопасность терапии БДП/ФФ/ГБ и фиксированной двойной терапии индакатеролом (ИНД)/ГБ у 1532 пациентов с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения, перенесших по крайней мере одно среднетяжелое или тяжелое обострение в течение предыдущего года несмотря на ингаляционную терапию [27]. Комбинация ИНД/ГБ была выбрана в качестве препарата сравнения, так как в предыдущих исследованиях она по эффективности превосходила монотерапию ДДАХ или комбинированную терапию ИГКС/ДДБА [28,29]. Длительность исследования составила 52 недели. Скорректированная частота средне-тяжелых и тяжелых обострений в группах БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ равнялась 0,50 и 0,59 на пациента в год, соответственно. Снижение частоты обострений при тройной терапии составило 15% (отношение рисков 0,848, 95% ДИ 0,723–0,995; p=0,043). Тройная терапия привела к снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений на 13% и 21%, соответственно, хотя разница между группами не достигла статистической значимости (рис.3). Наиболее выраженное снижение частоты обострений (на 25%) было отмечено у пациентов с хроническим бронхитом, в то время как у пациентов с преобладающей эмфиземой или эмфиземой/бронхитом тройная терапия не имела существенных преимуществ перед ИНД/ГБ. Кроме того, лечение БДП/ФФ/ГБ вызывало достоверное снижение частоты обострений (на 19%) у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%.

В обеих группах после недели 12 было отмечено снижение ОФВ1, однако негативная динамика этого показателя была менее выраженной на фоне тройной терапии. Кроме того, терапия БДП/ФФ/ГБ привела к достоверному улучшению среднего индекса SGRQ при всех визитах, хотя доля пациентов, у которых отмечалось клинически значимое улучшение качества жизни, достоверно не отличалась между двумя группами.

Частота нежелательных явлений, которые в основном были легкими или средне-тяжелыми, оказалась сопоставимой в двух группах. Частота пневмонии также была одинаковой (4%).

Таким образом, в исследовании TRIBUTE тройная терапия БДП/ФФ/ГБ вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с двойной терапией ДДАХ/ДДБА и не сопровождалась увеличением риска нежелательных явлений, в том числе пневмонии. Полученные данные свидетельствуют о том, что присоединение ИГКС к терапии двумя ингаляционными бронходилататорами позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ, особенно при наличии хронического бронхита или повышенного числа эозинофилов в крови (≥2%).

Мета-анализ. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 21 рандомизированного контролируемого исследования длительностью от 8 до 52 недель, в которых сравнивали эффективность и безопасность тройной терапии и других схем терапии у больных с ХОБЛ [30]. Тройная терапия двумя бронходилататорами и ИГКС привела к достоверному снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,600,95), комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА (относительный риск 0,78, 95% ДИ 0,70-0,88) и ИГКС/ ДДБА (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,66-0,91). Кроме того, тройная терапия по сравнению с другими схемами терапии вызывала достоверное уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни. Достоверной разницы смертности между группами сравнения выявлено не было. Профиль безопасности тройной терапии был благоприятным. Риск пневмонии при тройной терапии увеличился в клинических исследованиях, в которых ее сравнивали с комбинированной терапии ДДАХ и ДДБА (относительный риск 1,53, 95% ДИ 1,25-1,87), в то время как в других исследованиях риск развития пневмонии был сопоставимым в группах сравнения.

Место тройной терапии в рекомендациях GOLD2019 года

В рекомендациях GOLD 2019 года выделен специальный раздел, посвященный тройной терапии, в котором указано, что она позволяет улучшить функцию легких и исходы, регистрируемые пациентами, в частности снизить риск обострений, по сравнению с монотерапией ДДАХ или комбинированной терапией ДДБА/ДДАХ [10]. Возможные алгоритмы перехода на тройную терапию при неэффективности терапии двумя препаратами изображены на (рис. 4.)

Рис. 4. Тактика лечения больных, не ответивших на начальную терапию, в зависимости от преобладающих проявлений. Если целью терапии является контроль как симптомов, так и обострений, то необходимо использовать алгоритм лечения пациентов с частыми обострениями. Данные рекомендации не зависят от группы пациентов (A, B, C, D), выделенной исходно. *если число эозинофилов в крови составляет ≥300 в мкл или ≥100 в мкл + ≥2 средне-тяжелых обострений/1 госпитализации, **деэскалация терапии (отмена ИГКС) возможна в случае развития пневмонии или приотсутствии ответа на ИГКС

Заключение

В рекомендациях GOLD 2019 года пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений, не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации с ИГКС, предлагается назначать тройную терапию ДДАХ, ДДБА и ИГКС. Результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализа показали, что тройная терапия приводит к достоверному снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, степени бронхиальной обструкции и улучшению качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Более выраженного снижения частоты обострений при присоединении ИГКС к двум длительно действующим бронходилататорами, по-видимому, можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Перспективным представляется применение фиксированных комбинированных препаратов, таких как экстрамелкодисперсный БДП/ФФ/ГБ, эффективность которого была доказана в нескольких крупных контролируемых исследованиях (TRILOGY, TRINITY, TRI BUTE). Включение ИГКС в схему терапии может ассоциироваться с увеличением риска развития пневмонии, хотя при применении БДП/ФФ/ГБ не было отмечено повышения частоты этого нежелательного явления, в том числе по сравнению с комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА или монотерапией ДДАХ.

Источник